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• テストステロン（T）欠乏は心血管疾患（CVD）の男性で一般的であり、無作為プラセボ比較試験（RCT）は慢性安定性狭心症患者の労作性心虚血、慢性心不全（CHF）患者の運動耐容能、運動時最大酸素消費量（VO2max）および筋力、Q-T間隔の短縮および幾つかの心血管リスク因子の改善に対するTの有用性を報告している。
• T欠乏は有害なCVリスクプロフィルおよび死亡と関連している。
• 臨床的および科学的研究はRCTの結果を支持し、それを説明する機序的エビデンスを提供している。
• Tは冠動脈循環および肺血管を含む他の血管床における急速な動脈拡張作用を有し、全身の末梢血管抵抗を下げる可能性がある。
• Tは直接的な非ゲノム的機序によりCaチャネルのブロック（L－Caチャネル）を介して血管反応性に対する作用を媒介し、Kチャネルの開口を刺激する事をエビデンスは示している。
• Tはまた超高速Kチャネル電流を刺激する事により心筋細胞の脱分極を刺激する。
• TはCHF患者の心拍出量、運動耐容能、VO2maxおよび迷走神経を介した動脈圧受容器心臓反射感受性を改善する。
• 心機能に対するTの有用性とは別に、T補充は骨格筋糖代謝を増やし、筋力を高める。運動耐容能の改善に寄与する因子が糖代謝および筋力の完全に関わっている可能性がある。
• Tは体組成、ゲノムおよび非ゲノム的な作用の両者による糖利用および脂質代謝の改善によりインスリン抵抗性及び高脂血症を含むメタボリックなCVリスク因子を改善する。それには糖取り込みおよびインスリン受容体の発現、グルコース・トランスポーターおよびキー代謝経路の調整蛋白の発現が関わっている。
• HDL-Cに対する作用はスタディにより、下降、上昇あるいは変化しないと異なっている。
• T補充はCVD男性患者において血清催炎症サイトカインレベルを抑制し、抗炎症および抗動脈硬化作用を有するIL-10の産生を刺激すると思われる。CRPに対する影響は観察されていない。
• 凝固因子に対する有害作用は認められていない。
• Tが頸動脈内膜中膜厚あるいは冠動脈Ca沈着のような動脈硬化の代理マーカーを改善するあるいは悪化するという有意なエビデンスをRCTは明確に示していない。
• 動脈硬化の予防あるいは改善に関するTの影響はスタチン療法で認められると同様に数年を経過して現れると思われ、TのRCTで使用されている数カ月では生じないと思われる。
• 長期的な疫学的研究からの重要なエビデンスは、T欠乏男性の臨床試験において示された主要心血管イベント（MACE）および死亡の減少といった防御作用を支持している。
• 正常健康レベルにTを補充したRCTはMACEに関して有意な有用性あるいは有害作用を報告していない。また最近のメタ解析も同様である。

Asian J Androl. 2018 Mar-Apr;20(2):120-130. doi: 10.4103/aja.aja_6_18.

Randomized controlled trials – mechanistic studies of testosterone and the cardiovascular system.　（原著フリー）

Jones TH, Kelly DM
Robert Hague Centre for Diabetes and Endocrinology, Barnsley Hospital NHS Foundation Trust, Barnsley, UK.

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＜目的＞
性腺刺激ホルモン放出ホルモン(LHRH)アゴニストが1980年代に導入されたとき、Tフレアと言われる最初の一過性のテストステロン（以下、Ｔ）上昇が前立腺癌(ＰＣ)の成長、および疾患の進展、合併症および死亡を招くと一般的に信じられた。これらのリスクを防御するため抗アンドロゲン剤を併用する事がルーチンとなった。

しかしながら、近10年間、アンドロゲンはPC成長の刺激に限定的に作用することが認識されるようになり、Tフレアのリスクに対して理論的検証がなされている。そこでTフレアと関連したリスクをレビューした。
＜方法＞
LHRHアゴニストに関連したTフレア、疾患フレアに関係する論文をMEDLINEにてサーチした。1980年5月1日から2016年5月1日の間、luteinizing hormone-releasing hormone, gonadotropin-releasing hormone, および antiandrogensのタームにて検索した。
＜結果＞

・最初のLHRHアゴニストの投与は一様に2-3日間の血清Tを40～100％上昇し、その後Tレベルは7～8日目にベースラインレベルに戻り、約2～3週間去勢レベルに低下した。

・Tフレアの間にPSAを測定した6つのLHRHアゴニストの研究のうち5つは、ベースラインのPSAが≥500ng/ml の進行がんが存在するにも関わらずPSAに有意な上昇を認めなかった。

・疾患フレアのエビデンスはLHRHアゴニスト単独投与とLHRHアゴニスト＋抗アンドロゲン剤併用を比較した骨疼痛に関する1報告に限られた。他の3つのRCTは疾患フレアを報告していない。

・脊髄圧迫の割合は去勢あるいはエストロゲン療法に比してLHRHアゴニスト単独で多くなかった。

・LHRHアゴニストの影響を進行性PCの自然経過と比較するためLHRHアゴニスト対プラセボ/無治療の比較試験はなかった。

＜結論＞
30年間、Tフレアはリスキーであると考えられてきたが、1980～1990年に収集したエビデンスのレビューはこの見解を支持しなかった。特に、Tフレアは広範な転移性疾患の男性においてさえ有意なPSA上昇、疾患の進展あるいは有害作用と関連しなかった。これらの結果は2006年に最初に紹介された飽和モデルと一致する。

LHRHアゴニストに抗アンドロゲン剤を併用する価値は、広範囲な脊髄転移があり血清Tが飽和ポイント約250ng/dl以下である男性を除いて殆どない。

【原著】
Eur Urol Focus. 2017 Jul 1. pii: S2405-4569(17)30159-1. doi: 10.1016/j.euf.2017.06.008.
Risk of Testosterone Flare in the Era of the Saturation Model: One More Historical Myth.
Krakowsky Y, Morgentaler A
Men’s Health Boston, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Chestnut Hill, MA, USA.

【弊社コメント】

飽和モデルは高いテストステロンが前立腺癌や肥大を促進しない事を理論づけたものです。今回の報告はTフレアという急激なテストステロンの上昇が有害作用を及ぼさす、飽和モデルと一致したものです。TRTが前立腺に対して危険なものではない事を示す典拠になることが期待されます。今後、関連学会において、ガイドラインや指針にこの考え方が取り入れられるか、注目しています。（野）

高濃度のテストステロンが前立腺癌のリスクを高めるというのは、Huggins医師が前立腺癌と男性ホルモンの関連性を公表（1941年）して以来、75年以上にわたり信じられて来た医学知識ですが、高濃度のテストステロンが前立腺癌発症のリスク上昇に関係があるという考えを支持する科学的データは実は多くありません。例えて言えば、テストステロンの濃度が高い人ほど前立腺癌になり易く、低い人ほど前立腺がんになりにくいというはっきりとしたデータがないのが現状です。

逆に、重度の性腺機能低下症（LOH 症候群）の男性において、前立腺癌の発症率が有意に高かったという報告もあり、このようなパラドックスは、現在、議論の対象になっています。
前立腺の疾患と男性ホルモンの関係は複雑でよくわかっていない点が多く残っていますが、このような中、米国ハーバード大学のMorgentaler医師は、「前立腺飽和モデル」という新しい概念を提唱しています。 このモデルでは、飽和ポイントよりもテストステロン濃度が高ければ、血清テストステロン濃度に変化が起きても前立腺の成⻑は悪性または良性問わず、ほとんど影響を与えないというモデルです。 なぜテストステロン濃度を生理範囲よりも数回上昇させても、癌のない男性ではPSAレベルや前立腺の大きさに変化がないのかこのモデルで説明できるとしています。

このモデルの正否はいまだ議論の真っ最中ですが、将来的には男性ホルモン補充療法の安全性に対する見方が変わり、LOH症候群の男性には前立腺疾患を防ぐ目的で男性ホルモンのコントロールが行われるようになるかもしれません。 そのような背景から、本報を踏まえた今後の動向に注目しています。  （福）

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＜目的＞
血清性ホルモンの変化に対応した内臓脂肪組織(VAT)および皮下脂肪組織(SAT)の変化の程度は分かっていない。CTにより測定したVATおよびSAT面積の変化が性ホルモン(DHEAS、T、E2、E3、およびSHBG)の変化に関連するか否かをDiabetes Prevention Program参加者において調査した。

＜方法＞
RCTの二次分析を行った。対象は過体重および耐糖能障害の男性(n=246) および女性 (n=309)である。介入は体重減少をゴールにした生活習慣の変化および150分/週の中等度の運動、あるいはメトフォルミン850㎎の1日2回投与あるいはプラセボである。
一次評価項目は1年間にわたるVAT、SATの変化と性ホルモンの変化の関連性である。

＜結果＞
・ 男性において、完全調整モデルにてVATおよびSATの減少はTTおよびSHBGの有意な上昇と共に独立して関連していた。

・ 女性において、VATおよびSATの減少はSHBGの上昇と共に独立して関連し、E3との関連性は閉経状態により異なっていた。

・ 関連性は人種/民族および無作為化群により差異がなかった。

・ 脂肪の沈着とE2あるいはDHEASの間に有意な関連性は見られなかった。

＜結論＞
耐糖能障害の過体重成人においてVATおよびSATの減少は男性ではTTと関連し、男女両者において高SHBGと関連していた。体重減少は内臓および皮下脂肪の減少を介して性ホルモンプロフィルに影響すると思われる。

【原著】
J Clin Endocrinol Metab. 2017 Jun 23. doi: 10.1210/jc.2017-00967.
Changes in Visceral Adiposity, Subcutaneous Adiposity, and Sex Hormones in the Diabetes Prevention Program.
Kim C, Dabelea D, Kalyani RR, Christophi CA, Bray GA, Pi-Sunyer X, Darwin CH, Yalamanchi S, Barrett-Connor E, Golden SH, Boyko EJ
Departments of Medicine, Obstetrics & Gynecology, and Epidemiology, University of Michigan, Ann Arbor, MI.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28651370

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＜目的＞
アンドロゲン（男性ホルモン）欠乏症によるEDの原因となる海綿体線維化の機序を検討した。

＜方法＞
12週齢の健常雄性ラット40匹を無作為に4群に分けた。すなわち、正常対照群、去勢群および去勢後T（テストステロン）10㎎/kg投与群（去勢＋10T群）および去勢後T20㎎/kg投与群（去勢＋20T群）である。処置8週後に血清Tレベル、平均動脈圧に対する海綿体内圧比（ICP/MAP）、陰茎平滑筋細胞の組織学的変化、Smadおよび非Smad経路および細胞外マトリックス（ECM）蛋白の沈着を測定した。

＜結果＞
・去勢群は低Tおよび低ICP/MAP比、陰茎平滑筋細胞/コラーゲン比の減少、ECM蛋白の沈着の増加、Smadおよび非Smad経路の高発現を示した。

・去勢＋10T群は勃起機能および組織の安定性を部分的に維持した。

・しかし、去勢＋20T群は有意に良好な勃起機能を維持し、分子レベルでの変化を防御した。

＜結論＞
適正な用量のART（アンドロゲン補充療法・男性ホルモン補充療法）は、より良好な効果を期待できる。アンドドロゲン欠乏症はSmadおよび非Smad経路の活性化およびECM蛋白の蓄積を介して海綿体線維化を誘発する。

【ご参考】 TGF-β1 （トランスフォーミング増殖因子-β）

GF-βとは （筑波大学 実験病理学研究室）

トランスフォーミング増殖因子ベータ （Wiki）

【原著】
Andrologia. 2017 Mar 10. doi: 10.1111/and.12797.
Androgen deficiency impairs erectile function in rats through promotion of corporal fibrosis.
Cui K, Li R, Chen R, Li M, Wang T, Yang J, Chen Z, Wang S, Liu J, Rao K

【弊社コメント】
男性ホルモンの欠乏は陰茎組織の線維化を招き、ED（勃起障害）に至りますが、その機序にSmadおよび非Smad経路の活性化およびECM蛋白の蓄積があることを示唆する研究報告です。
自ずと、男性ホルモンが欠乏しないようにすることが、EDの予防になるものと考えられます。（福）

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＜目的＞
内皮細胞に対してテストステロン（以下、T）が防御的に作用するか否かは明らかではない。生理学的Tが内皮細胞に対する最終糖化産物（AGE）の有害作用を阻止できるか否かは確認されていない。
AGEによる内皮細胞の傷害に対するTの影響を検討した。

＜方法＞
ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）を in vitro にて培養し、各種濃度のT存在下あるいは非存在下にAGE処理を行った。各群の細胞生存率をMTS試験にて測定した。初期段階のアポトーシスをAnnexin V fluorescein isothiocyanate/propidium iodide二重染色によるフローサイトメトリーにより検出し、アポトーシス関連蛋白、B細胞リンパ腫-2 (Bcl 2), Bcl 2関連X蛋白 (Bax) およびカスパーゼ3をウェスタンブロット法により測定した。
培養液中の酸化ストレスおよび催炎症パラメータをELISA法により測定した。

MTS試験
MTSをホルマザン色素（紫色）へ還元する酵素活性を測定する比色定量法である。この方法により培養細胞の生存率や増殖率を試験することが可能である。様々な試薬（医薬品候補など）や毒物の細胞毒性を評価することにも用いられる。

＜結果＞
・MTS試験の結果、AGEはHUVECの増殖を有意に抑制したが、生理学的濃度のTはこの障害を緩和した。

・生理学的濃度のTはカスパーゼ3およびBax/Bcl 2を介したAGEによるアポトーシスからHUBECを防御した。

・ HUVECのAGE処理は抗酸化パラメータを有意に減少し、マロンジアルデハイド（生体内で自然に発生する酸化ストレスの指標）およびTNFα（炎症の主な原因物質）を増加した。ヤーヌスキナーゼ2およびシグナル伝達性転写因子3(細胞の癌化に関与する転写因子) の活性化はAGE処理により有意に上昇した。しかし、生理学的Tの前処置はこれらの変化を軽減した。

＜結論＞
生理学的濃度のTはAGEによるHUVECの傷害を軽減すると思われる。

＜参考＞
ヤーヌスキナーゼ
非受容体型チロシンキナーゼの1つである。一般にJAKやJakと略される。Jakは、機能や遺伝子の位置の違いからJak1、Jak2、Jak3、Tyk2に分けられ、それらの多くは細胞増殖、生存、発達そして分化に関与しており、特に免疫細胞や血球系細胞において重要な役割を果たしている。シグナル伝達はSTATを介して伝えられる。

【原著】
Mol Med Rep. 2017 Jan 19. doi: 10.3892/mmr.2017.6130.
Protective effects of physiological testosterone on advanced glycation end product induced injury in human endothelial cells.
Xie Y, Yu D, Wu J, Li L

【弊社コメント】
テストステロンを生理学的濃度に維持することが、内皮細胞の傷害を軽減し、ひいては糖尿病などにともなう障害を抑えることが期待できるのかも知れません。（福）

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＜目的＞
尿素サイクルはアミノ酸窒素排泄速度の律速段階である。尿素合成の速度は全身の蛋白異化作用の指標である。テストステロン（以下、T）は蛋白および窒素の喪失を下げる。ヒトにおける肝臓の尿素合成に対するTの影響は検討されていない。
Tが肝臓の尿素産生を下げるは否かを検討した。

＜方法＞
オープンラベルの介入試験を行った。試験開始時および経皮T補充(Testogel, 100 mg/day)2週間後に以下の調査を行った。
肝臓の尿素合成速度はトレーサーとして15N2-Ureaアイソトープを用い尿素のターンオーバー法により測定した。蛋白分解の指数である全身のロイシン・ターンオーバーをロイシン出現速度(LRa)から測定し、不可逆的蛋白喪失の値となるロイシン酸化(Lox)を計算した。

＜結果＞
・T投与は肝臓の尿素産生を 544.4 ± 71.8から 431.7 ± 68.3 µmol/minに有意に減少した（p < 0.01)。これは血清尿素濃度の有意な減少と平行していた。

・T投与はLox/LRa％が9.3 ± 5.8 % (p < 0.05)であったように正味の蛋白喪失を有意に減少した。

・試験開始時およびT投与後においてLoxと肝臓の尿素産生の間に正の相関性が認められた(r2 =0.60, p < 0.05およびr2 =0.59, p < 0.05)。

＜結論＞
T補充は蛋白喪失および肝臓の尿素合成を減少する。Tは尿素サイクルの抑制により全身の蛋白代謝を制御している。

【原著】
Eur J Endocrinol. 2017 Jan 25. pii: EJE-16-0868. doi: 10.1530/EJE-16-0868.
Testosterone prevents protein loss via the hepatic urea cycle in human.
Lam T, Poljak A, McLean M, Bahl N, Ho KK, Birzniece V

【弊社コメント】
精力が衰えた男性が、いわゆる「精のつくもの」を食したり、精力がつくという健康食品を摂取することは、多くの場合、良質のアミノ酸を接収することが精力アップにつながっているものと考えられます。
ところが、肝心なテストステロンの分泌レベルが低いと、どんどん代謝されてしまい、効率が悪いことになりそうです。そのため、テストステロンを補充することで代謝のロスを抑え、効率よく精をつけることになりそうです。（福）

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＜目的＞
最近の研究は糖尿病とPSAの間に負の関係を示している。そこで、糖尿病および正常（非糖尿病）モロッコ人男性におけるPSAレベルを調査した。

＜方法＞
モロッコのパスツール研究所において470名の糖尿病男性および869名の非糖尿病男性を検査し、断面調査を行った。
HbA1cおよび空腹時血糖を高速液クロおよびドライケミストリーにより測定した。血清TおよびPSAは化学発光微粒子免疫法 により測定した。

ドライケミストリー
特定の化学反応を起こす試薬が乾燥状態で用意されていて、そこに液体状の検体が添加されると、検体中の水分を溶媒として、試薬が含まれているマトリックスの中で反応が進行するもの。

＜結果＞
・全体で、PSAレベルは糖尿病および非糖尿病男性間で有意な差異がなかった (1.31 ± 0.04ng/mL vs.1.36 ± 0.03ng/mL, p = 0.380)。

・PSAレベルは両群ともに年齢とともに上昇したが、糖尿病男性では年齢に対する依存が非糖尿病男性より低かった (糖尿病男性；p =0.002、非糖尿病男性； p amplt; 0.0001)。

・層別分析の結果、50～59歳の男性ではPSAが糖尿病男性において非糖尿病男性より有意に低かった(p= 0.0004)。

・T（テストステロン）濃度には糖尿病の有無による差異が認められなかった (p= 0.904)。

＜結論＞
PSAレベルは糖尿病および非糖尿病男性において年齢依存的であったが、PSAレベルは年齢50～59歳の男性においてのみ糖尿病状態の影響を受けた。

■ 原著
Curr Diabetes Rev. 2017 Jan 17.
Prostate-Specific Antigen levels in Moroccan diabetic males: A cross-sectional study.
Ainahi A, Barakat A, Wakrim L, Mohammadi H, Mdaghri NE, Ezzikouri S

【弊社コメント】
中高年男性は加齢と共に前立腺（肥大・腫瘍）のリスクが高まることが知られていて、これらの目安にPSA（前立腺特異抗原、prostate-specific antigenの略）値が用いられます。 本報では50歳代の糖尿病男性は、糖尿病でない人よりもPSAが有意に低かったとのことです。 とはいえ、糖尿病なら前立腺肥大や前立腺腫瘍のリスクが低くなると安易に考えるべきでないと思います。（福）

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＜目的＞
歴史的に、高レベルの血清テストステロン（以下、T）は心血管系に有害であると推定されてきた。近20年間の研究は低Tが脂質異常および糖尿病を含む心血管疾患のリスク因子の発現を増加する事を示している。
そこで、血清Tレベルと冠動脈疾患（CAD）の冠動脈造影による重度との間の関係について断面調査研究を行った。

＜方法＞
症状よりCADが疑われ冠動脈造影（CAG）のため入院した年齢40～60歳の男性の連続症例を対象とした。対象とした92例中32例がCAG上正常な冠動脈であり、60例が CADであった。CADの重度はGensini 冠動脈スコアにより決定した。また、内皮機能の指標である上腕動脈血流依存血管拡張（BAFMD）を測定した。

＜結果＞
・CAD群は正常群と比較して、総テストステロン（以下、TT）（363±147.1 vs 532.09±150.5ng/dl, p<0.001）, フリー・テストステロン（以下、FT） （7.1215±3.012 vs 10.4419±2.75ng/dl, p<0.001）およびバイオアベイラブルT（166.17±64.810 vs 247.94±62.504ng/dl, p<0.001） が有意に低かった。

・CADの伝統的リスク因子で調整した重回帰分析の結果、低Tは重度CADの独立した予測因子であった（β=-0.007, p<0.001）。

・TT、FTおよびバイオアベイラブルTはBAFMD %.と正相関した。

【原著】
Indian Heart J. 2016 Dec;68 Suppl 3:S16-S20. doi: 10.1016/j.ihj.2016.07.002. Epub 2016 Aug 8.
Testosterone as a marker of coronary artery disease severity in middle aged males.
Gururani K, Jose J, George PV

【弊社コメント】
テストステロンは漠然と心臓に良くないというイメージが信じられて来ました。 往年のドーピング問題にともなうアナボリック・ステロイドの過剰投与にともなうイメージがついて回りますが、実際は皮肉なことにテストステロンの分泌レベルが低すぎると冠動脈疾患のリスクが高いという結果のようです。 要は、テストステロンのレベルが多過ぎても、少な過ぎてもリスクがあるわけで、正常域を維持するように、加齢やストレスにともなう分泌の衰えを多過ぎない程度に補充するのが最も安全で合理的だと考えます。（福）