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＜目的＞
テストステロン（T）補充療法（TRT）の心血管（CV）安全性については、いまだ相反するものがある。最近のデータでは、TRTに関連した心房細動（AF）リスクの増加が示唆されている。そこで、プラセボ対照ランダム化試験（RCT）から得られたTRTに関連するCVリスクを系統的にレビューし、メタ解析を行った。

＜方法＞
Medline、Embase、Cochraneによる広範な検索を行った。TRTによるCV安全性に関するデータを報告したすべてのプラセボ対照RCTを検討した。心房細動に対するTの関与を詳細に解析するために、内因性血清Tレベルと心房細動発生率との関係を調査した集団ベースの研究も対象とし、解析した。

＜結果＞
・3,615の研究のうち、106の研究を検討した。割付症例数はTRT群8,126人およびプラセボ群7,310人であった。

・主要CV有害事象を検討した結果、TRTとプラセボの間に差は観察されなかった。

・非致死的不整脈および心房細動の発生率は、主要評価項目としてCV安全性を検討した1件の試験で増加したが、他のすべての試験を検討した場合に差異は確認されなかった（MH-OR 1.61[0.84;3.08]および1.44[0.46;4.46]）。

・同様に、交絡因子を調整後では、内因性Tレベルと心房細動発生率との間に関係は観察されなかった。

＜結論＞
入手可能なデータでは、TRTは安全であり、CVリスクの増加とは関係がないことが確認されている。

【原著】

Cardiovascular safety of testosterone replacement therapy in men: an updated systematic review and meta-analysis.

Corona G, Rastrelli G, Sparano C, Carinci V, Casella G, Vignozzi L, Sforza A, Maggi M.
Endocrinology Unit, Azienda AUSL, Maggiore Hospital, Bologna, Italy.

Expert Opin Drug Saf. 2024 May 6:1-15. doi:10.1080/14740338.2024.2337741.

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＜目的＞
ヒト大動脈内皮細胞（HAEC）におけるサーチュイン１（SIRT1）発現に対するアンドロゲンおよびエストロゲンの影響を調査した。

＜方法＞
48時間にわたるSIRT-1発現のRT-PCR分析を、各種濃度のDHEA、アンドロステンジオンおよびテストステロン（アンドロゲン）、E1、E2、および E3（エストロゲン）にて処理されたHAECsにおいて時間経過の用量依存性を調査するためを行った。また、アンドロゲンおよびエストロゲンによって誘発されるSIRT1発現に対する高グルコースの影響を調査した。

＜結果＞
・10～20μg/ mlのDHEA、アンドロステンジオン、テストステロンは、SIRT1発現を用量依存的に増加した。

・高グルコース（40 mM）培地は、10μg/ mlの DHEA誘発SIRT1発現を有意に抑制した（p = 0.024）。

・10～20μg/ ml のE1およびE2は、SIRT1発現を用量依存的にに著明に増加した(p=0.007, p=0.005)が、E3には増加作用が認められなかった。

・20 mMまたは40 mMグルコース培地での処理は、対照培地に比してE1およびE3誘発SIRT1発現を有意に阻害しなかった。ただし、20 mMまたは40 mMの高グルコース培地での処理は、対照培地に比して、E2誘発SIRT1発現が顕著に高かった（p = 0.007、p = 0.005）。

＜結論＞
DHEA、アンドロステンジオン、テストステロン、E1、およびE2はHAECのSIRT1発現を明らかに活性化した。高グルコース培地は、基礎的な遺伝子発現を強力に阻害するが、アンドロゲンおよびエストロゲン誘発SIRT1発現を減少しなかった。

Effects of androgens and estrogens on sirtuin 1 gene expression in human aortic endothelial cells

• PMID: 32291422
• DOI: 10.15537/smj.2020.4.25006

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＜目的＞
心筋梗塞（MI）の既往がある患者におけるTRT（テストステロン補充療法）による血清T（テストステロン）レベルの正常化の効果は不明である。MIの病歴があり、TRTの有無にかかわらず低TT（総テストステロン）の患者における再発性MIおよび全死因死亡の発生率を検討した。

＜方法＞
低TTレベルおよびMIの病歴のある1,470人の男性を対象に遡及的調査を行い、以下の3群に分けた。すなわち、
1群：TRTによりTTレベル正常化（n = 755）、
2群：TRTによりTTレベル正常化せず（n = 542）、および
3群：TRT非実施（n = 173）の3群である。
TRTと全死因死亡率および再発MIとの関連を、傾向スコア加重Cox比例ハザードモデルを使用して比較した。

＜結果＞
・全死因死亡率は1群が2群（HR 0.76、CI 0.64〜0.90、p = 0.002）、3群（HR 0.76、CI 0.60〜0.98、p = 0.031）と比して低かった。

・2群と3群の間で死亡リスクに有意差はなかった（HR 0.97、CI 0.76-1.24、p = 0.81）。

・調整回帰分析では、グループ間で再発MIのリスクに有意差は認められなかった（1群 vs3群、HR 0.79、CI 0.12‐5.27、p = 0.8; 1群 vs 2群 HR 1.10、CI 0.25-.77、p = 0.90、2群 vs 3群 HR 0.58、CI 0.08-4.06、p = 0.58）。

＜結論＞
MIの病歴のある退役軍人の大規模観察コホートでは、TRTによるTTレベルの正常化は、TRTによりTTが正常化しないおよび未治療群と比較して、全死因死亡率の減少と関連していた。さらに、この高リスク集団では、TRTは再発性MIのリスク増加と関連していなかった。

【原著】

Am J Cardiol. 2019 Oct 15;124(8):1171-1178. doi: 10.1016/j.amjcard.2019.07.019. Epub 2019 Jul 25.

Relation of Testosterone Normalization to Mortality and Myocardial Infarction in Men With Previous Myocardial Infarction.

Oni OA, Dehkordi SHH, Jazayeri MA, Sharma R, Sharma M, Masoomi R, Sharma R, Gupta K, Barua RS Division of Cardiovascular Research, Kansas City VA Medical Center, Kansas City, Missouri

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角野 博之 (1, 2)、 市川 秀一 (1)

(1)北関東循環器病院内科、 (2)宏愛会第一病院内科

【目的】

終末糖化産物（AGEs）は、酸化ストレスや炎症反応を惹起させ、動脈硬化症を進展させる。 男性は加齢に伴い、血中テストステロン値が低下し、加齢男性性腺機能低下症候群及び生活習慣病、動脈硬化症発症が増加する。 最近、加齢に伴うテストステロン低下により血中AGEs値が増加することが報告されており、テストステロン低下に伴う動脈硬化形成機序に血中AGEs値の増加が一部関与している可能性がある。 今回我々は男性の加齢に伴う動脈硬化形成機序に対するテストステロン及び血中AGEsの関与を解明するため、低テストステロン血症の中高年男性に対してテストステロンを投与し、血中AGEs及び脂質、血糖、血管炎症性マーカーを測定した。

【方法】

本研究は倫理委員会の承認を得た。同意を得た低テストステロン血症の中高年男性全30例（mean±SD：61±6歳；46～72歳）を無作為に21例のテストステロン投与群（T群）及び9例のプラセボ投与群（P群）の２群に分類し、顎下部にそれぞれグローミン軟膏0.3g及びプラセボ軟膏0.3g １日２回塗布を12ヶ月間行い、投与前及び12ヶ月後の早朝空腹時に採血し、同時に身体、血圧測定を行った。採血により血清AGEs及び動脈硬化関連因子である血漿血糖（FPG）、HbA1c、血清低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）、高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）、トリグリセライド（TG）、遊離テストステロン（FT）、高感度C反応性蛋白（hsCRP）を測定した。

【結果】

T群において、血清AGEsは前値に比べ12ヶ月後に有意（p＜0.05）に減少したが、体重、血圧、FPG、HbA1c、LDL-C、HDL-C、TG、hsCRPは有意な変化を示さなかった。FTは前値に比べ12ヶ月後に有意（p＜0.05）に増加しており、テストステロン投与のアドヒランスは良好であった。コントロール群では全ての項目は有意な変化を示さなかった。

【結論】

テストステロン投与は低テストステロン血症の中高年男性の血清AGEsを低下させた。よって、テストステロン投与は動脈硬化の進展を促進するAGEsを低下させることから、動脈硬化症発症を抑制する可能性が示唆された。

2019（令和元）年6月14日（金）

第19回日本抗加齢医学会総会（於：パシフィコ横浜）

一般口演７　男性医療-1　（於：第６会場）

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＜目的＞
既存の危険因子がない40歳以下の若年男性における勃起不全の病因の解明を試みた。

＜結果＞
・正常対照群に比して勃起不全患者は頸動脈内膜中膜厚、空腹時血糖およびインスリンHOMA指数が高く、FMDおよびTレベルが低かった(P < 0.05)。しかし、これらの値は全て正常範囲内であった。

・多重ロジスティック回帰分析の結果、勃起不全の有意な予測因子として、頸動脈内膜中膜厚、FMD、インスリンレベルおよびHOMA指数を確認した。

・FMD<10.65%の若年男性は勃起不全の保有する傾向が11.645倍高く、勃起不全保有のリスクは頸動脈内膜中膜厚>0.623 mmの男性4.16倍、HOMA指数>1.614の男性5.993倍高かった。

＜結論＞
一般的な臨床スクリーニングが正常の若年男性において、頸動脈内膜中膜厚およびHOMA指数の上昇翔およびFMDの低下は高い勃起不全発症率と関連していた。
勃起不全は一般的な心血管の危険因子が見いだされる前に現れ、潜在的心血管疾患の最も早い臨床的徴候と考えられる。

Asian J Androl. 2018 Feb 9. doi: 10.4103/aja.aja_73_17.

Erectile dysfunction is associated with subclinical carotid vascular disease in young men lacking widely-known risk factors.（原著フリー）

Yao FJ, Zhang YD, Wan Z, Li W, Lin H, Deng CH, Zhang Y Department of Ultrasound, First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, China

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• テストステロン（T）欠乏は心血管疾患（CVD）の男性で一般的であり、無作為プラセボ比較試験（RCT）は慢性安定性狭心症患者の労作性心虚血、慢性心不全（CHF）患者の運動耐容能、運動時最大酸素消費量（VO2max）および筋力、Q-T間隔の短縮および幾つかの心血管リスク因子の改善に対するTの有用性を報告している。
• T欠乏は有害なCVリスクプロフィルおよび死亡と関連している。
• 臨床的および科学的研究はRCTの結果を支持し、それを説明する機序的エビデンスを提供している。
• Tは冠動脈循環および肺血管を含む他の血管床における急速な動脈拡張作用を有し、全身の末梢血管抵抗を下げる可能性がある。
• Tは直接的な非ゲノム的機序によりCaチャネルのブロック（L－Caチャネル）を介して血管反応性に対する作用を媒介し、Kチャネルの開口を刺激する事をエビデンスは示している。
• Tはまた超高速Kチャネル電流を刺激する事により心筋細胞の脱分極を刺激する。
• TはCHF患者の心拍出量、運動耐容能、VO2maxおよび迷走神経を介した動脈圧受容器心臓反射感受性を改善する。
• 心機能に対するTの有用性とは別に、T補充は骨格筋糖代謝を増やし、筋力を高める。運動耐容能の改善に寄与する因子が糖代謝および筋力の完全に関わっている可能性がある。
• Tは体組成、ゲノムおよび非ゲノム的な作用の両者による糖利用および脂質代謝の改善によりインスリン抵抗性及び高脂血症を含むメタボリックなCVリスク因子を改善する。それには糖取り込みおよびインスリン受容体の発現、グルコース・トランスポーターおよびキー代謝経路の調整蛋白の発現が関わっている。
• HDL-Cに対する作用はスタディにより、下降、上昇あるいは変化しないと異なっている。
• T補充はCVD男性患者において血清催炎症サイトカインレベルを抑制し、抗炎症および抗動脈硬化作用を有するIL-10の産生を刺激すると思われる。CRPに対する影響は観察されていない。
• 凝固因子に対する有害作用は認められていない。
• Tが頸動脈内膜中膜厚あるいは冠動脈Ca沈着のような動脈硬化の代理マーカーを改善するあるいは悪化するという有意なエビデンスをRCTは明確に示していない。
• 動脈硬化の予防あるいは改善に関するTの影響はスタチン療法で認められると同様に数年を経過して現れると思われ、TのRCTで使用されている数カ月では生じないと思われる。
• 長期的な疫学的研究からの重要なエビデンスは、T欠乏男性の臨床試験において示された主要心血管イベント（MACE）および死亡の減少といった防御作用を支持している。
• 正常健康レベルにTを補充したRCTはMACEに関して有意な有用性あるいは有害作用を報告していない。また最近のメタ解析も同様である。

Asian J Androl. 2018 Mar-Apr;20(2):120-130. doi: 10.4103/aja.aja_6_18.

Randomized controlled trials – mechanistic studies of testosterone and the cardiovascular system.　（原著フリー）

Jones TH, Kelly DM
Robert Hague Centre for Diabetes and Endocrinology, Barnsley Hospital NHS Foundation Trust, Barnsley, UK.

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＜目的＞
歴史的に、高レベルの血清テストステロン（以下、T）は心血管系に有害であると推定されてきた。近20年間の研究は低Tが脂質異常および糖尿病を含む心血管疾患のリスク因子の発現を増加する事を示している。
そこで、血清Tレベルと冠動脈疾患（CAD）の冠動脈造影による重度との間の関係について断面調査研究を行った。

＜方法＞
症状よりCADが疑われ冠動脈造影（CAG）のため入院した年齢40～60歳の男性の連続症例を対象とした。対象とした92例中32例がCAG上正常な冠動脈であり、60例が CADであった。CADの重度はGensini 冠動脈スコアにより決定した。また、内皮機能の指標である上腕動脈血流依存血管拡張（BAFMD）を測定した。

＜結果＞
・CAD群は正常群と比較して、総テストステロン（以下、TT）（363±147.1 vs 532.09±150.5ng/dl, p<0.001）, フリー・テストステロン（以下、FT） （7.1215±3.012 vs 10.4419±2.75ng/dl, p<0.001）およびバイオアベイラブルT（166.17±64.810 vs 247.94±62.504ng/dl, p<0.001） が有意に低かった。

・CADの伝統的リスク因子で調整した重回帰分析の結果、低Tは重度CADの独立した予測因子であった（β=-0.007, p<0.001）。

・TT、FTおよびバイオアベイラブルTはBAFMD %.と正相関した。

【原著】
Indian Heart J. 2016 Dec;68 Suppl 3:S16-S20. doi: 10.1016/j.ihj.2016.07.002. Epub 2016 Aug 8.
Testosterone as a marker of coronary artery disease severity in middle aged males.
Gururani K, Jose J, George PV

【弊社コメント】
テストステロンは漠然と心臓に良くないというイメージが信じられて来ました。 往年のドーピング問題にともなうアナボリック・ステロイドの過剰投与にともなうイメージがついて回りますが、実際は皮肉なことにテストステロンの分泌レベルが低すぎると冠動脈疾患のリスクが高いという結果のようです。 要は、テストステロンのレベルが多過ぎても、少な過ぎてもリスクがあるわけで、正常域を維持するように、加齢やストレスにともなう分泌の衰えを多過ぎない程度に補充するのが最も安全で合理的だと考えます。（福）

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■ 目的
心血管系に対するテストステロン補充療法の影響に関する最近の研究には異論がある。 テストステロンの筋注を受けている高齢男性集団における心筋梗塞リスクを調査した。

■ 方法
メディケアの被保険者の5％のサンプルを用い、1997年1月から2005年12月31日の間に最低１回のテストステロン注射を受けた6,355例を同定した。  この集団を心筋梗塞予測スコアをベースにして19,065例のテストステロン非使用者と1：3でマッチさせた。 2005年12月31日またはメディケアの保険の喪失、健康維持機構への登録、心筋梗塞の経験あるいは死亡まで調査した。

■ 結果

• 身体的および臨床的特性で調整したコックス回帰分析においてテストステロン療法使用者は心筋梗塞のリスク上昇と関連していなかった （HR = 0.84; 95% CI = 0.69-1.02）。
• テストステロン療法の使用と心筋梗塞リスクの四分位群の間の関係に差異が認められた（P = 0.023）。
• 心筋梗塞予知リスクの最高四分位群においてテストステロン療法は心筋梗塞リスクの低下と関連していたが（HR = 0.69; 95% CI =
  0.53-0.92）、第一群 （HR = 1.20; 95% CI = 0.88-1.67）, 第二群 （HR = 0.94; 95% CI =
  0.69-1.30）, および第三群 （HR = 0.78; 95% CI = 0.59-1.01）においては差異がなかった。

■ 結論
テストステロンの筋注療法を受けた高齢男性は心筋梗塞リスクの上昇を発現しなかった。 高い心筋梗塞リスクを有する男性においてテストステロン使用は心筋梗塞に対して軽度に防御的に働いていた。

■ 原著
Ann Pharmacother. 2014 Jul 2. pii: 1060028014539918.
Risk of Myocardial Infarction in Older Men Receiving Testosterone Therapy.
Baillargeon J, Urban RJ, Kuo YF, Ottenbacher KJ, Raji MA, Du F, Lin YL, Goodwin JS
University of Texas Medical Branch, Galveston, TX, USA

(さらに…)