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■ 要約
テストステロンの欠乏は心血管疾患（CVD）を有する男性において高率に認められ、死亡率の上昇と関連している。低テストステロンはインスリン抵抗性、糖尿病、脂質異常、内臓肥満および内皮機能異常等の心血管リスク因子に対し悪影響をもたらす。

男性という性は早期のCVDおよび死亡率に対するリスク因子としてよく知られている。 テストステロンの欠乏はアテローム形成の寄与因子か、あるいは単に病態のバイオマーカーに過ぎないか否かという疑問が挙がっている。

動物実験および in vitro での研究結果はアテローム形成に関する機序がテストステロンによって抑制的に調整されている事を示している。

疫学的研究は中等度～正常上限内の内因性テストステロン・レベルの男性は低テストステロンおよび高テストステロンの男性に比して心血管イベントが減少していた事を示した。

性腺機能低下男性に対する正常レベルのテストステロン補充は心臓虚血、機能的運動容量等の幾つかの心血管リスク因子に対し有用効果を示し、死亡率を改善した。

しかし、未治療あるいは高用量のテストステロンの研究では心血管関連イベントのリスク上昇と関連していた。

それゆえ、臨床的モニターおよびテストステロン用量の適正化が非常に重要である。

■ 原著
Front Horm Res. 2014;43:1-20. Epub 2014 Jun 10.
Testosterone and cardiovascular risk in men.
Kelly DM, Jones TH.

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■ 目的
IVF/ICSIにおける卵巣反応低下患者に対する経皮T前処置の有効性についてメタ解析を行った。

■ 方法
MEDLINE, EMBASE, コクランライブラリーおよび中国の生化学データベースを用いて無作為化コントロール試験（RCT）の調査を行った。
IVF/ICSI（体外受精・顕微授精）の前に経皮T投与を行いコントロール群と転帰を比較した３つのRCTについてメタ解析を行った。

■ 結果

• ３つのRCTの症例数は221例であった。
• メタ解析の結果、IVF/ICSIの前処置に経皮T投与を受けた患者は生存児誕生率[RR=2.01, 95% CI 1.03-3.91],および臨床的妊娠率(RR=2.09, 95% CI 1.14-3.81)が2倍高く、卵子回収率が有意に高かった[mean difference (MD)=1.36, 95% CI 0.82-1.90]。

■ 結論
現況の知見は、経皮Tの前投与がIVF/ICSIに対する卵巣反応低下患者の臨床的転帰を改善する可能性を示している。しかし、研究の対象数が少なく、一様でない事に注意しなければならない。正確な結論に達するためにはより質の高いRCTが必要である。

■ 原著
Exp Ther Med. 2014 Jul;8(1):187-194. Epub 2014 Apr 14.（A-935）
Effect of pretreatment with transdermal testosterone on poor ovarian responders undergoing IVF/ICSI: A meta-analysis.
Luo S, Li S, Li X, Qin L, Jin S.

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■ 要旨
テストステロン療法（TT）の開始と血栓（～4.5months）および心血管（CVD）イベント（～3months）の発症までの期間は類似しており、病態生理学的に同様の基盤があると推定される。
我々は男性38例および女性4例においてテストステロン療法開始5カ月後（中央値）に発症した血栓イベントを報告した。 このうち27例は深部静脈血栓-肺塞栓症、12例は骨壊死、1例は中心網脈血栓症、1例は一過性黒内障および1例は脊椎梗塞を呈した。
テストステロン療法を続行した8例の男性において、適正な抗凝固療法にも拘らず2回目の血栓イベントを発症し、うち3例では3回目の血栓イベントを発症した。
これら42例中40例は血栓形成素因－線溶系低下の測定がなされ、39例はテストステロン療法開始前に診断がなされていなかった。
テストステロン療法を開始する前、特に血栓イベントの病歴のある男性では最低限、第5因子ライデンおよびプロスロンビン変異、第8および11因子およびホモステインを測定する事を提案する。
血栓症の病歴あるいは遺伝性の血栓形成傾向の全患者に対してテストステロン療法のスクリーニングがなされるべきか否かに関して焦点を当てたプロスペクチブなデータが必要である。
テストステロン療法および全原因および心血管死亡および死亡率および血栓症についての疑問を解決するため、WHI研究のような長期的、前向きの無作為盲検化試験が必要とされる。
前向きのプラセボー比較のテストステロン療法の結果が出るまで、テストステロン療法は厳密にアンドロゲン欠乏症が確認された男性に制限されるべきである。

■ 原著
Metabolism. 2014 May 15. pii: S0026-0495(14)00145-0.
Testosterone therapy, thrombosis, thrombophilia, cardiovascular events.
Glueck CJ, Wang P

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【 目 的 】
血管内皮前駆細胞（EPCs）は骨髄由来細胞より生まれ、内皮の再生に必要である。低EPCは内皮機能障害の独立した予測因子であり心血管イベントにつながる。
最近の知見では、他のリスク因子のない性腺機能低下症状のある患者の血中前駆細胞（PCs）およびEPCsは少なく、EPCsの増殖および分化におけるテストステロンの役割が示されている。
テストステロン補充療法（TRT）がLOHの男性において血中EPC数を増加するか否かを検討した。

【 方 法 】
対象は性腺機能低下症状を有する46例の男性（年齢40～73歳、平均58.3歳）および血中総テストステロン（TT） が350 ng/dL以下の男性29例である。経皮テストステロゲル（Androgel; 1% testosterone at 5 g/day）を12カ月間投与した。
血中EPC数(単球10万当たり)はフローサイトメトリーにより計算した。

【 結 果 】

•  TRT前において、TTと血中EPCsの間に有意な関係はなかった。
• TRT前のEPCｓ数（9.5 ± 6.2）に比して、TRT施行後３カ月（16.6 ± 11.1, p = 0.027）, 6 カ月（20.3 ± 15.3, p = 0.006）および12 カ月（27.2 ± 15.5, p = 0.017）のEPCｓ数は有意に高かった。

【 結 論 】
TRTは血中EPCｓ数を増加し、性腺機能低下男性の内皮機能に対するTRTの有用性が示された。

【 原 著 】
Andrology. 2013 May 8.
Testosterone replacement therapy can increase circulating endothelial progenitor cell number in men with late onset hypogonadism.
Liao CH, Wu YN, Lin FY, Tsai WK, Liu SP, Chiang HS.
Division of Urology, Department of Surgery, Cardinal Tien Hospital and School of Medicine, Fu Jen Catholic University, Taipei, Taiwan

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【 目的 】
男性の低テストステロンは心血管疾患と関連している。臨床試験はテストステロン補充（TRT）が心血管疾患の症状を改善し、動脈硬化形成の原因となる炎症を低下することを示している。 動物モデルにおいて、動脈硬化形成に対する有用な効果の一部である血管性炎症メディエイターに対するテストステロンの影響を検討した。

【 方法 】
低内因性テストステロンおよび非機能アンドロゲン受容体（AR）を呈する睾丸性女性化マウス（TFM）を用いアンドロゲン状況の動脈硬化形成、血清脂質、および炎症メディエイターに体する影響を検討した。TMFは高コレステロール食で飼育し、生理学的TRTまたは生食水の投与を行い、生殖投与XY同胞マウスと比較した。

【 結果 】

• 高コレステロール食28週飼育はXY同胞およびTMFマウスの大動脈起始部における脂肪線条形成を起こし、この効果はTMFマウスにおいて有意に増強されていた。
• 正常食のTFMマウスはXY同胞に比してTFN-αおよびIL-6の上昇を示した。
• 高コレステロール食はTFMマウスのMCP-1およびXY同胞のTFN-αおよびMCP-1の上昇を誘発した。
• TRTはTFMマウスの脂肪線条形成および血清IL-6を減少したが、血清脂質には影響しなかった。
• 単球/マクロファージ染色の結果、全マウスにおいて大動脈起始部脂肪線条部分に局所性炎症を認め、TRTはTFMマウスにおいてプラークの減少とともに局所性炎症を低下した。
• Fractalkine （CX(3)CL1） およびその受容体（CX(3)CR1）はアンドロゲン状態とは独立して高コレステロール食の全マウスの脂肪線条に存在した。

【 結論 】
この結果は粥腫防御におけるテストステロンのアンドロゲン受容体依存性および非依存性の抗炎症作用を示している。 しかし局所性炎症に関わるテストステロンの機序は不明である。

【 原著 】
Endocr Res. 2012 Nov 20.
Effect of Testosterone on Inflammatory Markers in the Development of Early Atherogenesis in the Testicular-Feminized Mouse Model.
Kelly DM, Sellers DJ, Woodroofe MN, Jones TH, Channer KS.
Biomedical Research Centre, Sheffield Hallam University , Sheffield , UK.

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【 背景 】
世界の先進国において、男性は女性よりも早期に心血管疾患（CVD）を発症し、寿命が5～10年短い。 男性において低総テストステロン（TT）が新たなCVDリスク因子として提示されているが、その影響の性差については研究が非常に少ない。

【 方法 】
縦断的研究 Study of Health in Pomerania, Germany. のコホートから年齢20～79歳の4152例（男性2113例および女性2039例）のデータを用いた。
多変量ポアソンおよびCox比例ハザードモデルを用い、心血管疾患（フォローアップ期間5年間）、全原因死亡およびCVD死亡（フォローアップ期間10年間）リスクを解析した。加えて、男性において低TT（<10th percentile）に起因するリスクを評価した。

【 結果 】

• 男性は女性に比して、過体重、高血圧、脂質異常、メタボリック・シンドロームおよび2型糖尿病を含め血管疾患のリスクが一様に高かった。
• 男性は女性に比して全原因死亡（hazard ratio = 2.05; 95% CI, 1.61-2.60）および10年CVDリスクが上昇していた。
• サブグループ解析において、低TTの男性は残りの高TTの男性および女性に比して10年CVDおよび死亡リスクが高かった。
• TTはフラミンガム・リスク・スコアによる心血管リスクとネガティブに関連していた（P < 0.001）。

【 結論 】
大規模集団の解析において、男性は全般的に心血管疾患罹患および死亡のリスクが高かった。さらに低TTの男性は10年CVDおよび死亡リスクが高かった。

【 原著 】
Gend Med. 2012 Nov 19. pii: S1550-8579(12)00189-1.
Low Testosterone Concentrations in Men Contribute to the Gender Gap in Cardiovascular Morbidity and Mortality.
Haring R, John U, Völzke H, Nauck M, Dörr M, Felix SB, Wallaschofski H.
Institute of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, University Medicine Greifswald, Greifswald, Germany

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【 目 的 】
テストステロン・レベルの変化は幾つかの老化現象と関連している。 加齢に伴うテストステロンの低下と骨の健康状態、握力、体脂肪率および体脂肪量の変化との関係を調査した。

【 方 法 】
対象は年齢40歳以上のマレーシアの中国系およびマレー系男性335例である。 体組成、踵骨実音速および握力の測定、採血を行った。 年齢、テストステロン・レベルおよび加齢に伴う変化との関係を直線回帰分析により検討した。

【 結 果 】

• テストステロン、SHBG、踵骨実音速、握力、体脂肪率および非脂肪容量は年齢と共に有意に変化していた（p
  < 0.05）。
• バイオアベイラブルおよび遊離テストステロンの加齢に伴う低下は踵骨実音速、非脂肪容量および握力の減少と有意に関連していた（p
  <
  0.05）。

【 結 論 】
テストステロン・レベルは骨健康状態、握力および体組成の加齢に伴う変化と関連し、その関係は年齢依存性であった。

【 原 著 】
Aging Male. 2012 Oct 26.
Testosterone is associated
with age-related changes in bone health status, muscle strength and body
composition in men.
Chin KY, Soelaiman IN, Mohamed IN, Shahar S, Mohd Fahmi
Teng NI, Mohd Ramli ES, Ahmad F, Aminuddin A, Wan Ngah WZ.
Department of
Pharmacology, Faculty of Medicine, Universiti Kebangsaan Malaysia.

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【 要 約 】
テストステロン欠乏症はED患者のPDE5阻害剤の臨床効果を低下すると思われる。 性腺機能低下患者において、テストステロン補充はシルデナフィルあるいはタダラフィルによる治療に効果の無かった患者の性機能の亢進と関連している。

そこで、PDE5阻害剤単独療法で効果がなかったEDおよび低～正常下限テストステロンレベルの男性におけるテストステロンとPDE5阻害剤併用療法を検討した臨床試験のレビューを行った。

調査した臨床試験は幾つかが方法論的欠点があり、様々なものがあった。 全体的にはPDE5阻害剤へのテストステロンの付加は、単独療法に効果がなく、総テストステロン値が 300ng/dL
未満のED患者に有用と思われる。

無作為コントロール比較ニ重盲検試験が必要であり、それにより適正な対象、テストステロンのカットオフ値、用量、併用期間を定める必要がある。

【 原 著 】
Can Urol Assoc J. 2012 Aug;6(4):269-74
Synergetic effect of testosterone and
phophodiesterase-5 inhibitors in hypogonadal men with erectile dysfunction:
A systematic review.
Alhathal N, Elshal AM, Carrier S.
Division of
Urology, Department of Surgery, McGill University, Montreal, QC.

【 弊社コメント 】
テストステロンの分泌が低い人で、PDE5阻害剤（バイアグラ・レビトラ・シアリス）だけではEDが改善できない人の場合に、PDE5阻害剤とテストステロン補充の併用療法が有用と思われます。 ただし、それを言い切るために必要となる厳格な研究は、未だ十分に出来てないようです。（福）