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2009年（平成21年）8月6日の読売新聞「医療ルネッサンス」で、「女性へ男性ホルモン併用」として女性ホルモン補充療法に少量のテストステロンを併用する取り組みが紹介されました。

「グローミン」は、テストステロンを配合したクリームタイプの軟膏剤（第１類医薬品）で、経皮吸収により少量ずつ、天然型のテストステロンを補充できます。

これは、ＯＴＣでありながら本邦で承認された現状の医療用テストステロン製剤にないメリットです。

低用量で非侵襲的な経皮吸収ですから、高用量にともなうリスクや、肝臓に負担をかけるリスクが少ないうえ、短時間ながら着実に血中テストステロン値を上昇させるエビデンスがありますので、自ずと従前の男性ホルモン剤よりも安心感があります。

マイルドな効果と高い安全性が期待されることから、幅広い領域の医師から臨床応用をいただいており、冒頭の記事にあるＨＲＴの少量テストステロン併用にも、「グローミン」をご使用いただいております。

・泌尿器科 （ＬＯＨ症候群、ＬＯＨと合併した下部尿路症状やＥＤ治療、女性の性欲障害）
・ 産婦人科 （女性更年期障害や不妊治療におけるテストステロン併用療法）
・小児科 （内分泌系疾患・尿道下裂の治療における補充）
・ 一般内科・心療内科 （ＬＯＨ症候群）
・ アンチエイジング外来の各種クリニック
・ 内分泌内科 （糖尿病、メタボリックシンドローム）
・ ＧＩＤ（ＦＴＭ）のホルモン療法
・整形外科、リバリリテーション科、皮膚科、歯科、動物医

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【目的】
高齢男性において、性ホルモン濃度と自己評価健康度および生活満足度、神経精神症状あるいはうつ症状あるいは痴呆との関連を解析した。

【方法】
対象は地域住民調査Lieto Studyに登録している517例の男性。性ホルモン製剤の使用あるいは前立腺癌、前立腺肥大症の治療中、あるいはBMIの測定がない男性は除外した。
その結果466例、年齢64～97歳、平均72歳、平均BMI26.9 kg/m(2)が解析対象となった。

【結果】
・ 年齢調整後、高レベルのテストステロンあるいは遊離テストステロンは良好な自己評価健康度と関連していた。
・ 年齢およびBMIで調整後、性ホルモンレベルと自己評価健康度あるいは生活満足度あるいは、殆どの神経精神症状との間に統計学的に有意な関連は認められなかった。
・ 診断上のうつ症状は低テストステロンと関連していた。
・ 高レベルのLHおよびFSHは診断上の痴呆と関連が見られた。

【結論】
この地域住民調査において、低テストステロンと診断上のうつ症状に関連が見られた。無症候性の性腺機能低下症は痴呆と関連していると思われる。

【原著】
Associations of sex hormone concentrations with health and life satisfaction in elderly men.
Eskelinen SI, Endocr Pract. 2007 Nov-Dec;13(7):743-9.
Department of Family Medicine, University of Turku, Turku, Finland.

【弊社コメント】
テストステロンとうつ症状との関連は明らかなようですが、BMIを調整に加えると、一般的な健康度、生活満足度との関連に有意性がなくなります。（野）

テストステロンは、決して高齢男性の健康の全てを司るものではありません。肥満度の要素が加わると、たとえテストステロンのレベルを若い頃のように高く維持できても、健康度や生活満足度が必ずしも高いとは限らないわけです。

すなわち、健康的なライフスタイル（適度な運動・バランスの良い節度ある食生活・規則正しく健康的な生活リズム・ストレスの少ない健康的な生活環境・前向きで健全な精神状態、等々）を若い頃からずっと実践し、肥満もコントロール出来た人こそ、最良のホルモン補充（ホルモンレベルの維持）をしている、最高のアンチエイジング法の実践者なのでしょう。（福）

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【目的】
多くの研究が治療前のテストステロン・レベルと臨床病期あるいは組織学的グレードとの関連性を示しているが、治療前のテストステロン・レベルの臨床的意義については異論が多い。
そこで、前立腺癌の臨床病期および組織学的グレードと治療前のテストステロン・レベルの関連について検討を行った。

【方法】
1982～2002年の間に治療前のテストステロン・レベルの記録がある2,914例について解析した。血清テストステロンはRIA法にて測定された。

【結果】

• 臨床病期の悪化に伴い、テストステロンレベルが低下する傾向が認められた。
• また、組織学的グレードの悪化に伴っても、テストステロンレベルが低下する傾向が認められた。
• 未分化型腺癌を有する患者は他の患者よりテストステロンレベルが有意に低かった(versus well; p<0.01, moderately; p<0.01)。

【結論】
前立腺の未分化型腺癌と新たに診断された患者のテストステロン・レベルは他の患者より低かった。

【原著】
Pretreatment total testosterone levels in patients with prostate cancer in the past two decades in Japan.
Sekine Y, Cancer Detect Prev. 2007 Apr 5
Department of Urology, Gunma University Graduate School of Medicine, Japan.

【弊社コメント】
2,914例という日本の研究としては多数例の解析である事が注目されます。
海外での分析ではよく言われている事ですが、日本人においてもテストステロンの高値が前立腺癌の発現とは関連していないという結果になっています。（野）
むしろ、テストステロンが低くならないように維持するような生活習慣（バランスの良い食生活、規則正しい生活、適度な運動の継続）を通じて、加齢に伴うテストステロンの分泌減少と前立腺癌の発症を予防できるのかも知れません。（福）

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【目的】
アンドロゲン低下男性における心血管イベントとリスク因子に対するテストステロン使用の影響について、無作為試験のシステマチック・レビューおよびメタ解析を行った。

【方法】
収集データベース：
MEDLINE (1966 to October 2004), EMBASE (1988 to October 2004), および Cochrane CENTRAL (inception to October 2004)

対象としたトライアル：
テストステロンと対照としてプラセボーを用いた無作為試験で、心血管リスク因子（脂質分画、血圧、血糖）、心血管イベント（心血管死、非致死的心筋梗塞、狭心症、跛行、血管再開通術、卒中）および心血管の代理エンドポイント（心あるいは血管疾患を示す臨床検査値）の評価を行ったもの。

【結果】
・解析対象となったのは３０トライアル、1642例。うち808例がテストステロン投与。

・低テストステロン男性に対するテストステロンの使用は血圧、血糖および脂質に影響を殆ど影響しなかった。低－正常および正常テストステロン男性でも同様の結果であった。

・テストステロン使用と全心血管イベント(n=6)の間のORは1.82 (95% CI, 0.78 to 4.23)であった。

【結論】
現在のエビデンスでは、「男性におけるテストステロン使用は重要な効果を心血管に及ぼさない」という推測がわずかに支持される。
テストステロンの長期使用に関する安全性を確立するためには、心血管疾患のリスクに対する大規模な無作為試験が必要である。

【原著】
Testosterone and cardiovascular risk in men: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials.
Haddad RM, Mayo Clin Proc. 2007 Jan;82(1):29-39. Links
Knowledge and Encounter Research Unit, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minn 55905, USA.

【弊社コメント】
LOH男性の治療法やアンチ・エイジングに対するテストステロン補充療法の将来に向け、リスクとメリットの検証が世界的なトレンドになっているようです。

そのような中で、先ずはこれまでの様々な研究発表を振り返って再解析する試みがなされているようで、本報のメタ解析はこのような背景によるものと思われます。
本報の結果からは、悪い効果も良い効果のいずれも認められておらず、少なくとも、現状ではテストステロンの補充が心血管に悪い影響を及ぼす事は認められていません。

これまでの研究結果では、試験の規模とバラツキ等から明確な結論が出せない、というのが現状のようです。（野）

粗く解釈して表現すれば、「テストステロンが心血管に及ぼす影響は良くも悪くもハッキリしない。厳格に白黒ハッキリさせるためには改めて大規模な研究を行うべきである。」ということなのかも知れません。（福）

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【目的】
アンドロゲンは骨格筋に対して強い作用を有しているが、人の心筋に対する作用、あるいはテストステロンの代謝がどのような役割を果たしているかはよく分かっていない。
健康若年男性において、テストステロンと代謝を受けない純粋なアンドロゲンであるナンドロロンの心筋機能に対する影響を検討した。

【方法】
デザイン：３群の二重盲検、無作為プラセボー比較試験。
セッティング：Ambulatory care research centre.
被験者：各群10名の健康若年男性を無作為に割り付けた。
インターベンション；テストステロンエステル200ｍｇ、ナンドロロン・デカノエイト200mg、またはプラセボー製剤を１週間に１回筋肉内投与した。
測定項目：心筋組織の運動速度、最大収縮張力および速度、心拍出のバイオインピーダンスおよび全身血管抵抗を含む心筋機能を総合的に評価した。

【結果】
・左室機能（左室の駆出率、TEI係数）、右室機能（駆出エリア、三尖弁の平面運動、TEI係数）、心後負荷（平均血圧、全身血管抵抗）および心収縮力（１回拍出量、心拍出量）は年齢および性に対応した標準的範囲にあり、アンドロゲン剤あるいはプラセボーの４週間投与により変化しなかった。
・テストステロン群でのみ、左室収縮末期径および右室収縮末期範囲の増加、左室拡張期中隔速度の減少、左室充満圧の増加およびECGのPR間隔の短縮が、正常範囲内で軽度の変化として認められた。

【結論】
４週間のテストステロンあるいはナンドロロンの投与は若年男性の心機能に悪影響も好影響も与えなかった。

【原著】
Effects of testosterone and nandrolone on cardiac function: a randomized, placebo-controlled study.
Chung T, Clin Endocrinol (Oxf). 2007 Feb;66(2):235-45. Links
Department of Cardiology, Concord Hospital and ANZAC Research Institute, University of Sydney

【弊社注釈】
Tei index
収縮能低下も拡張能低下も反映する総合的な心機能の指標である.
Tei indexは, 僧帽弁流入血流の終了から再開始迄をa時間とし, 大動脈駆出血流持続時間をb時間とすると, (a&#8722;b)/bとして計算される.
予後: 心不全例でTei indexが大きいと予後は悪い. 急性前壁中隔心筋梗塞例において合併症のある例はTei indexが増大している.

【弊社コメント】
心機能に対する影響を見るには、４週間は短すぎるように感じます。１年、あるいは半年、せめて３か月位かけなければ、と思います。
テストステロン群で僅かな変化があり、これをとらえればテストステロンが直接ではなく代謝物の作用によると言えるのかもしれません。（野）

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【背景】
低テストステロンが高齢者の身体機能、転倒などにどのように影響するか不明である。

【方法】
5995名のボランティア集団から無作為階層的に選ばれた65～99歳の男性2587名について、長期的、観察的追跡調査を行った。
スタート時に、活性型テストステロン（bioT）、エストラジオール、身体能力の測定を行った。 転倒頻度は４年間、４カ月毎に確認を行った。一般化推定方程式により性ホルモンの転倒に対するリスク比を推定した。

【結果】
・56％が最低１回の転倒を報告し、多くはしばしば転倒した。

・bioTは転倒リスクの上昇と関連していた。テストステロンレベル下位1/4の男性の転倒リスクは上位1/4の男性より40％高かった。

・低テストステロンの影響は65～69歳の男性で最も顕著であり (RR：1.8；95%CI,1.2-2.7)、80歳以上の男性では影響が認められなかった。

・低テストステロンは身体能力の低下と関連していた。しかしながら、身体能力で調整を行っても低テストステロンと転倒リスクの関連性は維持された。

【結論】
転倒は高齢男性で日常的にみられる。転倒リスクは、低活性型テストステロン男性で高い。テストステロンレベルの影響は身体能力とは独立したものであり、転倒リスクに対するテストステロンの影響が他のアンドロゲン作用による事が示唆される。

【原著】
Endogenous testosterone levels, physical performance, and fall risk in older men.
Orwoll E, Arch Intern Med. 2006 Oct 23;166(19):2124-31.

【弊社コメント】
高齢男性におけるテストステロンの重要性を示した、非常にクリアな報告です。同じ身体能力でもテストステロンが低いと転倒リスクが高いという事が重要と思います。
しかし、また高齢になりすぎるとテストステロンの影響がなくなるということに注意が必要ですし、今後、多くのデータで確認して行くべきと思います。（野）

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【目的】
高齢者のうつ症状に対するアンドロゲン（男性ホルモン）療法の実行可能性と効果について検討した。

【方法】
MEDLINE, PsycINFO, Eric, HealthStar, および Cochrane Database の調査により１７の報告（オープン試験　８．無作為試験　１２、論説　３）について検討を行った。

【結果】
・殆どの報告が方法論的に限界があった。

・実行可能性に関しては、少数が副作用による中止を報告した。

・効果に関してオープン試験では８試験中６試験が有効、無作為試験では１２試験中５試験が有効、１試験が不明であった。有効であった無作為試験の３試験ではテストステロンに抗うつ薬が併用されていた。

・対象が６０歳以上であったのは２オープン試験のみで、１試験が有効、１試験が無効であった。

【結論】
アンドロゲン療法は短期間ならば可能であろう、しかし高齢者のうつ症状に対し有効性を示すエビデンスはわずかである。

【原著】
Can J Psychiatry. 2006 Apr;51(5):295-9. Links

Androgen treatment of depressive symptoms in older men: a systematic review of feasibility and effectiveness.
Shamlian NT, Can J Psychiatry. 2006 Apr;51(5):295-9.

【弊社コメント】
高齢者のうつ症状に対して、厳格に見て男性ホルモンの投与が有効だったと言い切れる論文は未だ少ない、というのが実情のようです。しかしながら、あくまで男性ホルモンの補充効果が無いという話ではなく、厳格な検討の蓄積が待たれる、という状況と思われます。（野）

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【目的】
シルデナフィル単独投与には反応しない低ゴナドトロピン患者に対し、アンドロゲンの効果を検討する。

【方法】
対象：シルデナフィル100mgに対し効果が不十分であった、勃起不全を伴う低ゴナドトロピン患者、３２例。
投与方法：テストステロンアンデカノエイト80mgを１日２回または３回、単独経口投与を２カ月間行った。十分な勃起が得られない症例には、その後シルデナフィルとテストステロンの併用投与を行った。
評価項目：トータルテストステロン（ＴＴ）、フリーテストステロン（ＦＴ）、ＩＩＥＦ、ＩＰＳＳ及びＵＦＲ

【結果】
テストステロンへの切り替えにより11例（34.3%)に十分な勃起機能の改善が得られた。効果不十分例では、その後の併用により12例(37.5%)に十分な効果が得られた。
血清ＴＴ及びＦＴはテストステロン単独投与後及び併用後投与後、ともに有意に上昇した。ＩＩＥＦスコアも単独投与及び併用投与後、ともに有意に上昇した。
ＩＰＳＳ或いはＵＦＲには有意な変化が認められなかった。

【結論】
シルデナフィル無効例の1/3がテストステロンに反応し、他の1/3がテストステロンの正常化後のシルデナフィルの再投与により改善した。それゆえ、低ゴナドトロピン性の勃起不全患者ではアンドロゲンの補充療法が第一選択である。また各単独投与で改善が得られなかった症例に対しては、併用療法が有効であろう。

【原著】
Combined use of androgen and sildenafil for hypogonadal patients unresponsive to sildenafil alone.
Int J Impot Res. 2006 Jan 5

【引用】Doctor’s Guide

【担当者コメント】
シルデナフィル無効な低ゴナドトロピン患者の約1/3に対して、テストステロン補充療法の併用が有効であったとのことです。（野）