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■ 要約
テストステロンの欠乏は心血管疾患（CVD）を有する男性において高率に認められ、死亡率の上昇と関連している。低テストステロンはインスリン抵抗性、糖尿病、脂質異常、内臓肥満および内皮機能異常等の心血管リスク因子に対し悪影響をもたらす。

男性という性は早期のCVDおよび死亡率に対するリスク因子としてよく知られている。 テストステロンの欠乏はアテローム形成の寄与因子か、あるいは単に病態のバイオマーカーに過ぎないか否かという疑問が挙がっている。

動物実験および in vitro での研究結果はアテローム形成に関する機序がテストステロンによって抑制的に調整されている事を示している。

疫学的研究は中等度～正常上限内の内因性テストステロン・レベルの男性は低テストステロンおよび高テストステロンの男性に比して心血管イベントが減少していた事を示した。

性腺機能低下男性に対する正常レベルのテストステロン補充は心臓虚血、機能的運動容量等の幾つかの心血管リスク因子に対し有用効果を示し、死亡率を改善した。

しかし、未治療あるいは高用量のテストステロンの研究では心血管関連イベントのリスク上昇と関連していた。

それゆえ、臨床的モニターおよびテストステロン用量の適正化が非常に重要である。

■ 原著
Front Horm Res. 2014;43:1-20. Epub 2014 Jun 10.
Testosterone and cardiovascular risk in men.
Kelly DM, Jones TH.

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■ 要旨
テストステロン療法（TT）の開始と血栓（～4.5months）および心血管（CVD）イベント（～3months）の発症までの期間は類似しており、病態生理学的に同様の基盤があると推定される。
我々は男性38例および女性4例においてテストステロン療法開始5カ月後（中央値）に発症した血栓イベントを報告した。 このうち27例は深部静脈血栓-肺塞栓症、12例は骨壊死、1例は中心網脈血栓症、1例は一過性黒内障および1例は脊椎梗塞を呈した。
テストステロン療法を続行した8例の男性において、適正な抗凝固療法にも拘らず2回目の血栓イベントを発症し、うち3例では3回目の血栓イベントを発症した。
これら42例中40例は血栓形成素因－線溶系低下の測定がなされ、39例はテストステロン療法開始前に診断がなされていなかった。
テストステロン療法を開始する前、特に血栓イベントの病歴のある男性では最低限、第5因子ライデンおよびプロスロンビン変異、第8および11因子およびホモステインを測定する事を提案する。
血栓症の病歴あるいは遺伝性の血栓形成傾向の全患者に対してテストステロン療法のスクリーニングがなされるべきか否かに関して焦点を当てたプロスペクチブなデータが必要である。
テストステロン療法および全原因および心血管死亡および死亡率および血栓症についての疑問を解決するため、WHI研究のような長期的、前向きの無作為盲検化試験が必要とされる。
前向きのプラセボー比較のテストステロン療法の結果が出るまで、テストステロン療法は厳密にアンドロゲン欠乏症が確認された男性に制限されるべきである。

■ 原著
Metabolism. 2014 May 15. pii: S0026-0495(14)00145-0.
Testosterone therapy, thrombosis, thrombophilia, cardiovascular events.
Glueck CJ, Wang P

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【 目的 】
アンドロゲン欠乏は心血管イベントおよび総死亡の独立したリスクである。高血圧は心血管疾患発現の重要な寄与因子であり、また低テストステロンの増加と関連している。
臨床的なアテローム性動脈硬化がない中高年の非糖尿病高血圧患者において、低アンドロゲンが重篤な心血管イベント（MACE）の発現を予測しうるか否かを検討した。

【 方法 】
228例の男性患者（平均年齢56歳）における総テストステロン(TT)とMACEの関係を比例ハザードモデルにより解析した。

【 結果 】

• 平均調査期間44カ月間に、228例中19例（8.3%）の MACEの発現が認められた。
• MACEを発現しなかった患者に比較して、MACE発現患者のTTは低く（ 3.9±0.7ng/ml vs. 4.6±1.5ng/ml, P < 0.01 ）、性腺機能低下症の発現率は高かった（36% vs. 16%, P < 0.05）。
• 多変量コックスモデル解析において、年齢、収縮期血圧およびリスク因子で調整後TTの最低三分位群（<4.0ng/ml)は最高三分位群(>4.9ng/ml） に比してMACEのリスクが有意に高かった。
• TT 5.04ng/mlがMACEを97.2％除外できるネガティブな予測値であった。
• 標準的なリスク因子にTTを加えることにより、リスク予測が38.8％有意に改善した（P < 0.05）。

【 結論 】
低テストステロンは高血圧患者におけるMACEのリスク上昇と関連している。標準的リスク因子にTTを加える事によりリスク予測は改善し、これら患者における心血管疾患リスクの有用なバイオマーカーであると思われる。

【 原著 】
Am J Hypertens. 2013 Mar;26(3):373-81. doi: 10.1093/ajh/hps056. Epub 2013 Jan 7.
Plasma total testosterone and incident cardiovascular events in hypertensive patients.
Vlachopoulos C, Ioakeimidis N, Terentes-Printzios D, Aznaouridis K, Rokkas K, Aggelis A, Synodinos A, Lazaros G, Stefanadis C.
Peripheral Vessels Unit, First Department of Cardiology, Hippokration Hospital, Athens Medical School, Athens, Greece.

【 弊社コメント 】
重篤な心血管疾患の発現を防ぐため総テストステロン504ng/dl以上が必要です。（野）

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【 目的 】
ビタミンD
（25(OH)D）および遊離テストステロン（FT）の低値は共に死亡率の上昇と関連している。実験的研究は、ビタミンDおよびアンドロゲン代謝の複雑な相互作用が臨床的予後の悪化と関連する事を明らかにしている。
高齢男性の大規模コホートにおけるFTおよび（25(OH)D）、両者の欠乏の影響を調査した。

【 方法 】
対象はルーチン検査にて冠動脈造影（1997～2000）を行った男性2069例で、総テストステロン（TT）、SHBG および （25(OH)D）を測定した。

【 結果 】

• 多変量調整分析の結果、全原因死亡、心血管疾患死亡および非血管疾患死亡のリスクは低FTおよび（25(OH)D）群で上昇していた。すなわち、４分位の最低群と最高位群のハザードリスク比は、FTで各々HR
  1.26 [1.03-1.54], 1.24 [0.96-1.60], および 1.39 [1.00-1.93]、25(OH)Dで各々HR 1.77
  [1.47-2.13], 1.65 [1.29-2.10], および 1.89 [1.38-2.60]
  であった。
• TTと死亡率の間に独立した関連性はなかった。
• 多変量調整HRはホルモンの欠乏数とともに上昇した。すなわち最低位４分位のホルモン数0
  vs 2のHRは全原因死亡2.11 [1.60-2.79、心血管死亡1.77 [1.23-2.55] および非心血管疾患死亡2.33
  [1.45-3.47]
  であった。

【 結論 】
冠動脈造影を行った高齢男性において、遊離テストステロンおよびビタミンD両者の低下が致死的なイベントと関連していた。

【 原著 】
Clin Endocrinol (Oxf). 2012 Feb 22.
Combination of
low free testosterone and low vitamin D predicts mortality in older men
referred for coronary angiography.
Lerchbaum E, Pilz S, Boehm BO, Grammer TB,
Obermayer-Pietsch B, Marz W.
Department of Internal Medicine, Division of
Endocrinology and Metabolism, Medical University of Graz, Graz, Austria.

【 弊社コメント 】
「バランスの取れた食生活」「適度な運動・適度な日光浴」「規則正しい生活リズム」「ストレスの発散」という、健康的な生活習慣が、テストステロンやビタミンＤの不足を防ぐ養生訓になりそうです。

テストステロンもビタミンＤも、体内で産生する時の出発物質（原料）は、コレステロールですが、あくまで偏食や過剰なダイエットによってコレステロール不足に陥るのが問題であって、コレステロールを過剰に摂取しても弊害があることは皆様ご存知の通りです。善玉と言われるＨＤＬなら摂りすぎても良いのでしょうが、肉食・洋食・ファーストフードで育った現代人にとって、低カロリーな和食メニューだけの日々・・・というのも、味気なくてストレスになるかも知れません。
ちなみにビタミンＤは魚類の肝臓に多く含まれるとのことで、しらす干し、焼いた紅鮭、いわし、さんま、さば、など、これも和食の焼き魚メニューを連想します。まさに和食は健康的なメニューです。

なお、ビタミンＤは日照不足・日光浴不足で欠乏症状に陥ることも良く知られていますが、これも極端な不足が問題なのであって、過剰な日光浴は皮膚に弊害がありますし、十分に日光を浴びている人はビタミンＤが多いかと言えば、必ずしもそうではないようです。

何事も偏らずにバランス良く、ほどほどに・・・というのが、養生訓の真髄なのかも知れません。（福）

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【 目 的 】
酸化ストレスが心臓疾患の病態に有意な影響を及ぼすことは、これまでの研究で明らかである。一方、アンドロゲン（男性ホルモン）が心機能、心筋傷害および心臓の酸化還元状態の調整に生理学的役割を果たしている事から哺乳類の心筋にはアンドロゲン受容体（AR）が存在すると考えられる。本研究は心筋細胞の酸化ストレスに及ぼすテストステロン欠乏、生理学的レベルのテストステロン療法およびARの影響を睾丸女性化（Tfm）および去勢マウスにて検討した。

【 方 法 】
Tfmマウスは非機能的ARを有し血清テストステロンが低下していた。雄性同腹子およびTfmマウスを5群に分けた。即ち、コントロールとして非去勢同腹子、去勢同腹子、偽手術Tfm、テストステロン投与去勢同腹子、およびテストステロン投与偽手術Tfmである。
左室より分離した心筋細胞を用い、superoxide
dismutase （SOD）, glutathione peroxidase （GSH-Px）酵素活性、およびmalondialdehyde （MDA） レベルを測定した。加えてミトコンドリアDNA （mtDNA）の欠失変異をnested
PCR.により検出した。

【 結 果 】

• 去勢および偽手術Tfm群ではコントロール群に比して心筋のSODおよびGSH-Px酵素活性が低下し、MDAレベルおよびmtDNA変異が増加していた。
• テストステロン投与群ではSODおよびGSH-Px酵素活性が上昇し、MDAレベルおよびmtDNA変異が減少していた。
• これらの変化はテストステロン投与の去勢および偽手術Tfm群で統計学的に同様であった。

【 結 論 】
心筋の酸化ストレスを誘導するのはテストステロン欠乏である。生理学的レベルのテストステロン投与はアンドロゲン受容体を介して酸化ストレスを抑制する。

【 原 著 】
Mol Med Report. 2011 Jul 22. doi: 10.3892/mmr.2011.539.
Testosterone suppresses oxidative stress via androgen
receptor-independent pathway in murine cardiomyocytes.
Zhang L, Wu S,
Ruan Y, Hong L, Xing X, Lai W.
Department of Cardiology, Nanfang Hospital,
Southern Medical University, Guangzhou, China.

【 弊社注釈 】

superoxide dismutase
（SOD）
Superoxide（O2-）は、白血球の一つである顆粒球や単球が外来性の感染に対しての貪食作用や殺菌作用に不可欠なfree
radicalの一つですが、一方では様々な生物反応や外的ストレスで過剰に産生されたsuperoxideはDNAに障害を与えるため、生体内では速やかに消去する機構が必要とされています。生体に備わった唯一のsuperoxideを消去する機構として考えられているのがSuperoxide
dismutase （SOD）です。（野）

malondialdehyde
（MDA）
MDAは脂質過酸化分解生成物の一つであり、脂質過酸化の主要なマーカーとしてよく用いられます。 （野）

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【目的】
アンドロゲン低下男性における心血管イベントとリスク因子に対するテストステロン使用の影響について、無作為試験のシステマチック・レビューおよびメタ解析を行った。

【方法】
収集データベース：
MEDLINE (1966 to October 2004), EMBASE (1988 to October 2004), および Cochrane CENTRAL (inception to October 2004)

対象としたトライアル：
テストステロンと対照としてプラセボーを用いた無作為試験で、心血管リスク因子（脂質分画、血圧、血糖）、心血管イベント（心血管死、非致死的心筋梗塞、狭心症、跛行、血管再開通術、卒中）および心血管の代理エンドポイント（心あるいは血管疾患を示す臨床検査値）の評価を行ったもの。

【結果】
・解析対象となったのは３０トライアル、1642例。うち808例がテストステロン投与。

・低テストステロン男性に対するテストステロンの使用は血圧、血糖および脂質に影響を殆ど影響しなかった。低－正常および正常テストステロン男性でも同様の結果であった。

・テストステロン使用と全心血管イベント(n=6)の間のORは1.82 (95% CI, 0.78 to 4.23)であった。

【結論】
現在のエビデンスでは、「男性におけるテストステロン使用は重要な効果を心血管に及ぼさない」という推測がわずかに支持される。
テストステロンの長期使用に関する安全性を確立するためには、心血管疾患のリスクに対する大規模な無作為試験が必要である。

【原著】
Testosterone and cardiovascular risk in men: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials.
Haddad RM, Mayo Clin Proc. 2007 Jan;82(1):29-39. Links
Knowledge and Encounter Research Unit, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minn 55905, USA.

【弊社コメント】
LOH男性の治療法やアンチ・エイジングに対するテストステロン補充療法の将来に向け、リスクとメリットの検証が世界的なトレンドになっているようです。

そのような中で、先ずはこれまでの様々な研究発表を振り返って再解析する試みがなされているようで、本報のメタ解析はこのような背景によるものと思われます。
本報の結果からは、悪い効果も良い効果のいずれも認められておらず、少なくとも、現状ではテストステロンの補充が心血管に悪い影響を及ぼす事は認められていません。

これまでの研究結果では、試験の規模とバラツキ等から明確な結論が出せない、というのが現状のようです。（野）

粗く解釈して表現すれば、「テストステロンが心血管に及ぼす影響は良くも悪くもハッキリしない。厳格に白黒ハッキリさせるためには改めて大規模な研究を行うべきである。」ということなのかも知れません。（福）