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【 目的・方法 】
摂食障害は男性よりも女性に多く、原因は部分的に生物学的およびホルモン因子によるものと信じられている。2D:4D比は胎生期のテストステロン（PT）およびエストロゲン（PE）暴露を反映している。しかし、2D:4D比が摂食病理のタイプに関連しているかは分かっていない。
2D:4D比と摂食障害の関係を摂食障害の回復および現行症例31例（女性）およびコントロール女性99例にて検討した。

【 結果 】

• 拒食症の女性は過食症の女性に比して2D:4D比が有意に低かった（PTが高く、PEが低い）。対してコントロールはその中間であった。
• 摂食障害の女性では2D:4D比が現在の体重、最低体重、現在のBMIと有意に比例していた。特に右手の2D:4D比と強い関連性があった。

【 結論 】
女性では低2D4Dは拒食症と関連し、高2D4Dは過食症と関連していた。これは出生後の摂食病理に対する胎生期の性ホルモンの異なった作用を示唆するものである。

【 原著 】
Pers Individ Dif. 2011 Sep;51(4):402-405.
The 2 to 4 digit ratio (2D:4D) and
eating disorder diagnosis in women.
Quinton SJ, Smith AR, Joiner T.
School
of Psychology, Charles Stuart University, Bathurst, NSW 2795,
Australia

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高齢婦人のＱＯＬに対する estrogen含有クリーム製剤および testosterone含有クリーム製剤併用の効果

御茶ノ水・浜田病院産婦人科
合阪幸三, 宮本雄一郎, 生月弓子

第24回 日本更年期医学会学術集会 （平成21年10月3日～10月4日） 一般演題12

【目的】
更年期婦人に対する estrogen製剤の投与は広く行われている。 Estrogen製剤のみで効果がみられない場合は、旧来より androgen製剤が併用されており、その有効性についてもよく知られている。 しかしながらわが国では、女性用の androgen製剤は注射製剤しか利用できないため、この点が女性に対する androgen療法が今ひとつ普及しない要因であると考えられる。 今回我々は、androgen含有クリーム製剤を高齢婦人に対して投与し、その効果を検討した。

【方法】
治験開始に先立ち、院内の倫理委員会にプロトコールをすべて公開し許可を得た。 患者には十分なインフォームドコンセントを行い、同意の得られたものを対象とした。 対象症例は6例（59.5±1.9歳）で、いずれも閉経後5年以上経過していた。 これらに対して estrogen含有クリーム製剤（バストミンTM、1g中に estradiol 0.6mg、 ethinylestradiol 0.2mg 含有）を 0.1g/day、および testosterone含有クリーム製剤（グローミンTM、1g中に testosterone 10mg含有）を 0.01g/day 外陰部に塗布させ、その効果を検討した。 外陰部の乾燥感、性交痛、嫌悪感、活力（やる気）のなさにつき、３（重症）～０（症状なし）の４段階にスコアリングして、投与前後で評価した。

【結果】
乾燥感：2.75±0.47→0.38±0.52、性交痛：3.00±0.00→1.00±0.63、嫌悪感：2.67±0.52→0.67±0.52、やる気のなさ：2.83±0.41→0.50±0.55 と、いずれも有意に改善した。 各種クリーム製剤投与による重篤な副作用は１例も認められなかった。

【結論】
高齢婦人に対する、女性ホルモンに併用する形での微量の男性ホルモン投与は、局所の改善のみならず、精神的にも前向きになることから、ＱＯＬの向上に有益であると考えられた。

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エストロゲンを配合した医薬品と、グレープフルーツの相互作用を示唆する症例報告がありましたので、ご紹介致します。

血中エストロゲンの高い状態が続きますと、血栓症のリスクが高まるという指摘がありますが、グレープフルーツを食べ続けたことでエストロゲンの代謝が阻害された結果、血中エストロゲン濃度が高くなってしまったと考えられているようです。

本報は経口避妊薬とグレープフルーツの事例で、グレープフルーツを食べ続ける極端なダイエット、長時間の運転（いわゆるエコノミー症候群と似た状況）といった、血栓症を生じやすい極端な状況があったと考えられますが、経口避妊薬だけでなく、エストロゲンを配合した他の医薬品（弊社製品では「ヒメロス」「バストミン」）でも注意が必要と思われます。

具体的には、女性ホルモン剤を使用中の人はグレープフルーツの摂取をなるべく避けるのが無難で、少なくとも毎日食べ続けないように（２～３日空ける）すべきと言われています。

相互作用の影響を解除するには、グレープフルーツの摂取を２～３日空けた方がよいとの考え方が示されています（独立行政法人　国立健康・栄養研究所HPより）。

また、グレープフルーツの成分が肝臓で薬物を代謝する酵素を阻害し、その結果、薬物が代謝されず血中濃度が上がり過ぎてしまうために生じる問題は、他にも多々指摘されていますので、女性ホルモン剤に限らず、何か薬を使用中の人がグレープフルーツを食べる際は、事前に薬剤師へ相談いただくのが万全です。

女性ホルモン剤をはじめ、何か医薬品を使用中の女性がグレープフルーツでダイエットをするのは注意が必要で、他のダイエット方法を検討する方が無難と思われます。

【経過】
42才、女性。グレープフルーツによるダイエットを実践したところ、足に深部静脈血栓を発症した。

健康だったが少し太っていたためダイエットをしようと思い、3日前から毎朝グレープフルーツを225g食べることを含むクラッシュダイエット（極端な食事制限）を始めた。前日に車を運転していて、腰から左足かかとにかけて痛みを感じ、次の日には左足が紫色になった。

超音波診断の結果、彼女の左足の静脈には大きな血栓があり、腰からふくらはぎにかけて広がっていた。彼女には遺伝的に血栓ができやすいこと、経口避妊薬を飲んでいたこと、長時間ドライブしたことなどのリスク増加要因があり、3日間グレープフルーツを食べたことで血中エストロゲン濃度が増加し、バランスが崩れたものと考えられる。

この事例はまれなものであるが、極端なダイエット方法は予想できない結果をもたらすことがあるので避けるべきである。彼女が使用していた薬は、レボチロキシン（甲状腺ホルモン剤）が4年、ドロスピレノン（黄体ホルモン）とエチニルエストラジオール（卵胞ホルモン/エストロゲン）の低用量経口避妊薬が1年。煙草は吸わず、酒も滅多に飲まない。

ヘパリン静注とtPAのカテーテル導入による血栓溶解治療後ステント挿入。退院後も抗血液凝固剤を処方して、経口避妊薬は中止。2009年2月現在、回復した。

【作用機序】
Wikipedia 「グレープフルーツ」（薬との相互作用）参照。

※フラノクマリン類：ベルガモチンやジヒドロキシベルガモチン。
ベルガモチンはグレープフルーツの果肉や果皮に含まれ、脂肪細胞に働きかけて、アディポネクチンというタンパク質の分泌を高めると考えられている。

独立行政法人　国立健康・栄養研究所HPより
グレープフルーツと薬物の相互作用について（Ver.090129）

グレープフルーツの影響はCYP3A4で代謝を受ける薬物で認められ、その作用機序は次のように考えられています。

　代謝を受けやすい薬物は、本来ならば小腸上皮細胞に存在する薬物代謝酵素CYP3A4によってある程度代謝を受け不活性化されるため、循環血液中に入る薬物量が少なくなります。しかし、グレープフルーツ中のフラノクマリン類がCYP3A4を阻害すると、薬物が不活性化されないため、循環血液中に入る薬物量は多くなり、その結果として体内濃度の指標となるAUCやCmaxが大幅に増加し、結果として薬物が効きすぎてしまう状況になります。グレープフルーツジュース200mL 程度の摂取でもカルシウム拮抗薬（フェロジピン、ニソルジピン）の効果が増強されるとの報告があります。また、グレープフルーツの薬物に対する相互作用は長く持続し、長いものでは3-7日間持続するとの報告もあります。そのため相互作用の影響を解除するには、グレープフルーツの摂取を2、3日空けた方がよいとの考え方も示されています。

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日本更年期医学会　第23回学術集会
横浜・2008年（平成20年） 11月16日（日）　第2会場 やまゆり

一般口演　演題番号58
生殖期女性および更年期女性における、卵胞ホルモン含有軟膏剤の皮膚に及ぼす影響の検討

ウィミンズ・ウェルネス銀座クリニック婦人科
関根さおり, 江夏亜希子, 関根美香, 対馬ルリ子

【目的】
更年期女性の主訴の１つである皮膚症状（乾燥感，菲薄化，色素沈着など）を改善することは日常生活を楽にするだけでなく，アンチエイジングの観点からも重要である． 今回我々は卵胞ホルモン含有軟膏剤（以下，軟膏剤）が更年期女性の皮膚の状態をどの程度改善するか，またその効果が生殖器女性とどのように違うかにつき比較検討したので報告する．

【方法】
生殖器女性（25～40歳）および更年期女性（45～55歳）各20名を対象とした． 各年代において軟膏剤投与群と非投与群を各10名とし，投与期間は４週間連日とした． 投与前，投与開始後２週間，投与終了時で皮膚の状態（皮丘の数，毛穴の数，毛穴の総面積，肌色）を測定した． 血清エストラジオール値・エチニルエストラジオール値の変動測定，使用前後の主観的皮膚変化についての調査も実施した．

【成績】
各年代において，軟膏剤は皮膚のきめ細かさ，明度を有意に改善した．更年期女性における変化は数値に表れる以上に，本人の主観的変化や満足度が大きかった．

【結論】
皮膚症状を持つ更年期女性だけでなく，アンチエイジング効果を期待する全ての更年期女性において軟膏剤の適切な投与は症状の改善および満足度の上昇に繋がる可能性がある．

(さらに…)

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【目的】
フィブリン産生および溶解を活性化あるいは阻害する凝固蛋白および酵素の役割については明らかにされている。しかし、静脈血栓症（VT）のリスクに対するこれらの因子の遺伝子変異の影響については全く研究されていない。閉経後女性における静脈血栓症（VT）の発現と24の凝固・抗凝固・繊維素溶解・抗繊維素溶解候補遺伝子の変異の関連を調べた。

【方法】
デザイン：ワシントン州の総合ヘルスケアシステムにおける集団ベースの症例対照研究。

対象：1995年1月から2002年12月に最初の静脈血栓症（VT）を発現した閉経期および閉経後の30-89歳の女性349例、および年齢、高血圧の状況、暦年がマッチしたコントロール1680例。

測定項目：VTのリスクと関連する遺伝子の変異を一般的ハプロタイプ、個々のハプロタイプおよびSNPs分析により解析した。

【結果】
・組織因子の阻害遺伝子のみ、リスクとの関連性が認められた。

・SNP解析では、3つの候補遺伝子（第5因子、第11因、タンパク質C）の5つのSNPがVTリスクと関連していた。

・15の遺伝子に他の22の変異のｐ値が0.05以下であった。このうち2つはすでに報告があり (fibrinogen genes および protein C)、2つは以前の報告と一致せず(thrombomodulin およびPAI１)、15は新しい発見であった。

【結論】
VTリスクとの関連が5つのSNPで認められ、このうち3つはこれまでに報告のないものであった。これらの事実を確認し、閉経女性におけるVTリスクにおよぼす遺伝要因を同定するため追試が必要である。

【原著】
Association of Genetic Variations With Nonfatal Venous Thrombosis in Postmenopausal Women.
Nicholas L. Smith,JAMA. 2007;297(5):489-498.

【弊社コメント】
エストロゲンの副作用として静脈血栓症（VT）のリスクが一般的に知られていますが、そもそも静脈血栓症には遺伝要因が大きな影響を及ぼしているようです。そうであれば、将来的にはSNP解析ににより、事前に女性ホルモン補充療法を避けるべき人が確認できるようになる可能性があります。
事前に遺伝子レベルの検査をして、リスクの少ない人にホルモン補充療法を行えば自ずと安心ですし、このような将来像が開ければ良いなと願っています。

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【目的】
若い成熟雌においては、エストロゲン療法は脳血管の炎症反応を抑制する。これは炎症遺伝子の調節因子であるNF-kappaBに媒介されるものである。脳血管の炎症に対するエストロゲンの作用が年齢によって異なるか雌ラットにおいて検討した。

【方法】
３および１２カ月齢の雌ラットを用い、卵巣摘出(OVX)後に半数に4週間のエストロゲン投与を行った(OE)。また、４および１３カ月齢のラットから脳血管を摘出した。
炎症は lipopolysaccharide (LPS),により誘発し、in vivo では注射を行い、ex vivoで血管とインキュベートした。

【結果】
・細胞質のNF-kappaB の基礎値は若いラットの脳血管において有意に高かったが、細胞質に対する核の比は中年のラットにおいて高かった。
・LPSは脳血管の核のNF-kappaB DNA 結合活性、iNOSおよびCOX-2の蛋白レベル、NOおよびPGE2の産生を高めた。
・LPSの全ての反応は老齢動物の血管において著明に大きかった。
・エストロゲンは両方の年齢のラットの脳血管のLPSによるNF-kappaB DNA 結合活性の上昇を阻害した。
・４カ月齢のラットにおいて、エストロゲンはLPSによるiNOSおよびCOX-2の蛋白の誘導を抑制し、NOおよびPGE2の産生も同様に抑制した。
・反対に、１３カ月齢のラットにおいて、エストロゲンはLPSによる炎症反応の抑制効果を示さなかった。

【結論】
脳血管に対するエストロゲンの防禦的抗炎症作用は若い動物では認められるが、高齢動物では減弱されるであろう。

【原著】
Age alters cerebrovascular inflammation and effects of estrogen.
Sunday LN, Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007 Jan 5
Department of Pharmacology, University of California, Irvine, Irvine, California, United States.

【弊社コメント】
WHIの結果の評価の中で対象の年齢が高すぎたことが結果の一つの原因として上げられ、エストロゲンの効果が加齢によって変わってくる事が検証されています。このデータはその基礎的部分をなすものと考えられます。（野）

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【背景】
乳癌とアルコールおよび繊維の摂取との関係は、乳癌リスクの予測因子である性ホルモンに仲介されたものである。

【目的】
閉経前の女性における性ホルモンレベルとアルコールおよび食物繊維摂取の関係を調査した。

【方法】
対象は閉経前の女性205例。調査開始時および２年後に摂取食物頻度調査表への回答を得た。同じ時期に、血清性ホルモン濃度の測定を行った。

【結果】
・アルコールは中等度に血清エストロゲンレベルと関連していた。１日1杯以上飲む女性は飲まない女性よりＥ２が２０％高かった(Ptrend=0.07)。

・反対に高食物繊維の摂取はアンドロステンジオンの低値と関連し、エストロゲンとの関連はなかった。

・同様に、フルーツ、野菜および穀物の摂取はアンドロステンジオン・レベルと逆の関連を示した。

【結論】
アルコールと食物繊維の摂取に伴う性ホルモンレベルの差異はこれらの栄養学的因子が性ホルモンレベルに影響を及ぼし、乳がんの原因と予防に一定の役割を果たしている事を示すものである。

【原著】
Alcohol and dietary fibre intakes affect circulating sex hormones among premenopausal women.
Maskarinec G, Public Health Nutr. 2006 Oct;9(7):875-81.

【参考記事】
アルコール摂取とホルモン補充療法とが組み合わされば乳癌リスクが上昇する。
2005-11-08 13:45:30-0400（ロイターヘルス）発

ニューヨーク（ロイターヘルス）－

アルコール飲料を摂取した場合、特に閉経後のホルモン補充療法（HRT）を受けている女性では、エストロゲン受容体（ER）陽性の乳癌のリスクが上昇することが、一般集団ベースのSwedish Mammography Cohort から得られたデータにより示されている。

アルコールを摂取すれば、エストロゲン産生量の増加またはエストラジオールの代謝クリアランス低下のいずれかにより、内因性ホルモンへの女性の曝露が増大すると考えられる。

◎アルコールと乳癌に関する42件の研究をまとめたメタアナリシスでは、1日ワイン１ 杯（アルコール12g）程度の少量飲酒でも10%のリスク上昇があり、飲酒量が増えればリスク も直線的に上昇するという結果です（Am J Epidemiol 154：740-747、2001）

◎野菜と果物で、乳がんリスクの低下なし。ヨーロッパ８カ国の女性28万人を平均5.4年間追跡したところ、野菜や果物を多く食べるグループでも、乳がんの発生率は低くなかった。オランダのグループによるこの研究は、米国医学雑誌2005年1月12日号に報告された。

出典　van Gils CH, et al. Consumption of vegetables and fruits and risk ofbreast cancer. Journal of American Medical Association 2005;293:183-193

【弊社コメント】
一般的に、飲酒が乳がんの危険因子であると言われていますが、毎日飲酒を続けている女性は、エストロゲンのレベルが２割高くなっているようです。
すなわち、女性が毎日飲酒を続けることが、高いエストロゲンレベルを維持させてしまうことになり、それが乳がんの危険につながっているのでは？という印象を受けます。

一方、アンドロステンジオンは、高食物繊維をはじめ、フルーツ、野菜、穀物を良く摂取する女性の方が低いという結果だったようです。

アンドロステンジオンは、エストロゲンの元になる物質ですから、アンドロステンジオンが低くなれば、エストロゲンも低くなるのかな…と思いたいところですが、今回の結果によると、エストロゲンとの関連が無かったようです。他の要因がエストロゲンの値に大きく影響していたのかも知れません。

毎日お酒を飲んでも、食物繊維や菜食を良く摂取していれば乳がんのリスクを帳消しに出来る…、あるいは、お酒を飲まなくても食物繊維や菜食が乳がんの予防になる…、と言えれば良かったのですが、残念ながら、現状では言えないようです。

お酒好きの女性の皆様、乳がん予防の観点からは、毎日の飲酒はなさらぬ方が良さそうです。（福）

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【目的】
子宮摘出閉経女性の腟血流量及び性機能に対する経口及び腟エストロゲン製剤の効果を比較検討した。

【方法】
57例の女性に無作為に経口剤 (0.625 mg of conjugated equine estrogen per tablet; n = 27)又は局所製剤 (0.625 mg conjugated equine estrogen per 1g vaginal cream; n = 30) のエストロゲンを1日1回投与した。投与前および３カ月後に、エストラジオール、尿検査、骨盤の診察、カラードプラー超音波検査及び質問表による性機能調査を行った。

【結果】
・３カ月後の血清エストラジオール濃度は局所投与に比して経口投与で高かった。

・両群で腟血管数および腟最小径は有意に増加し、拍動係数（ＰＩ）は著明に減少した。収縮ピークに関しては局所投与群で有意に減少した(P<0.05)。

・無オーガズム症の頻度は両群で減少したが、他のドメイン－低リビドーおよび性交頻度の変化は有意ではなかった。

・局所投与群では、腟乾燥に関する性機能及び性交疼痛症ドメインを有意に改善する(P<0.05)。しかし、経口群ではそうしたケースはなかった。しかしながら、腟乾燥および性交疼痛症に対する経口群の効果は80％ 及び 70.6％に達した。

【結論】
子宮摘出閉経女性のエストロゲン単独療法は 腟血流量を増加し、性機能の幾つかを改善した。しかし、性欲、性活動度の低下には影響がなかった。
全身投与に比して局所腟製剤は、血清エストラジオール濃度が低いにもかかわらず、症状の回復に効果的であった。

【原著】
A randomized comparative study of the effects of oral and topical estrogen therapy on the vaginal vascularization and sexual function in hysterectomized postmenopausal women.
Long CY, Menopause, 2006 Aug 28

【弊社コメント】
弊社の女性ホルモン軟膏剤（「ヒメロス」「バストミン」）を用いた研究ではありませんが、弊社製剤にも通じる、塗布剤によるホルモン補充療法のメリットを示唆する最新の報告と思われます。（野）
全身投与にならない程度の、低用量のエストロゲン塗布剤を腟内に局所的に塗布することで、腟の局所的な症状を改善しつつ、エストロゲンの全身投与で指摘される様々なリスクを回避できることが期待されます。（福）