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【 背景 】
HORMA試験 (Hormonal Regulators of Muscle and Metabolism in
Aging)において、テストステロンおよび遺伝子組み換えヒト成長ホルモン(rhGH)の補充は非脂肪体マス、体肢骨格筋マス、筋肉能力および身体機能を増強した。しかしアウトカムにはかなりの個人間のバラツキがあった。

【 方法 】
年齢65～90歳の男性120例にテストステロン・ゲル(5
g/d vs 10 g/d via Leydig cell clamp)およびrhGH (0 vs 3 vs 5
μg/kg/d)を16週間、二重盲検の2 × 3要因デザインにて投与した。アウトカムはDEXAによる非脂肪マス、one-repetition maximum
strength, Margaria stair powerおよび活動度質問票調査である。ホルモンレベル、筋肉量、強度および機能の変化の関連性を分析した。

【 結果 】

• 非脂肪マス1.5kgを増やすために総テストステロン(TT)
  1046 ng/dL (95% CI = 1040-1051)、体肢骨格筋マス0.8kgを増やすTT898 ng/dL (95% CI =
  892-904)の各上昇が必要であった。
• rhGHの併用は、非脂肪を増やすために必要なテストステロンレベルを下げた。
• one-repetition
  maximum strengthの変化は階段登坂力の上昇と関連していた (r =.26, p =
  .01)。
• 経路解析の結果は、テストステロンおよびインスリン様成長因子１の変化が筋肉能力および身体機能の増強に必要な非脂肪マスの変化と関連している事を示した。
• 身体活動度に対するテストステロンの影響は、Physical
  Activity Score of the Elderly (PACE)に対する直接的影響が見られる事から、様々な経路を介するものである。

【 結論 】
身体強度および身体機能を増強するためには一定の非脂肪体および筋肉量の増加が必要であり、そのためにはテストステロンレベルの目的値まで上げる事が必要である。RhGHは、テストステロンの作用を増強する。

【 原著 】
J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2010 Nov 8.

Testosterone
Threshold Levels and Lean Tissue Mass Targets Needed to Enhance
Skeletal
Muscle Strength and Function: The HORMA Trial.

Sattler F, Bhasin S, He J,
Chou CP, Castaneda-Sceppa C, Yarasheski K, Binder E, Schroeder ET, Kawakubo
M, Zhang A, Roubenoff R, Azen S.
Department of Medicine, University of
Southern California, Los Angeles

【 弊社コメント 】
短期間（16週）で筋肉強度、身体機能を増強するためには、非常に高いテストステロンレベルが必要です。一方、長期間をかければ、低用量のテストステロン補充と運動療法により筋肉強度、身体機能の改善が可能ではないかと期待しています。
（野）

アンチエイジングとしてのテストステロン補充は、アスリートで問題となるドーピングとは一線を画すものです。高齢になっても自立した生活と良好なＱＯＬを維持するだけの身体機能を維持・向上させることは重要な意義があると考えますが、あくまで青年・壮年健常者の生理的レベルの範囲内で低用量のテストステロンを補充することが、日常的な運動療法を安全かつ効果的に補完するものと考えます。（福）

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【 目的 】
環境汚染物質は男性の生殖能力に影響すると考えられる。交通警察官は毎日交通機関による汚染物質にさらされている。都会のストレスへの職業的暴露が遊離テストステロンレベルに影響するか否か、イタリアの大都会の市警察の男性交通警察官と行政職員を比較した。

【 方法 】
交通警察官とコントロールの遊離テストステロンに対する年齢の影響を排除するため、両群ともに2つのサブグループに分けた（１群：年齢30～40歳、２群：41～50歳）。
交通警察官への汚染物質の暴露は一定の駅における汚染物質の濃度をモニターする事によって評価した。
重要な交絡因子をもったものを除いた後、対象となったのは交通警察官110例およびコントロール110例である。

【 結果 】

• 平均遊離テストステロンは交通警察官がコントロール群より有意に低かった(P
  < 0.001)。
• この低下は年齢で層別化しても有意であった(30-40 ：P < 0.001、41-50：P <
  0.001)。

【 結論 】
遊離テストステロンは生殖障害の発現の職業上の測定すべきマーカーと考えることができる。

【 原著 】
Int Arch Occup Environ Health. 2010 Nov 11.

Exposure to
urban stressors and free testosterone plasma values.

Sancini A, Tomei F,
Tomei G, Ciarrocca M, Palermo P, Gioffre PA, Tasciotti Z, Fiaschetti M,
Cetica C, Caciari T.
Department of Occuptional Medicine, Universita’ di Roma
“Sapienza”, Viale Regina Elena ,Rome, Italy.

【 弊社コメント 】
ストレス要因が汚染物質だけなのか、議論は尽きないと思いますが、いずれにせよストレスがテストステロンの低下をもたらすようです。ストレスが多い職場で働く男性ほど、テストステロンの分泌低下が起きているのかも知れません。興味深い結果を話題としてご案内致します。（福）

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【 目的 】
低総テストステロンが男性の2型糖尿病（T2DM）の発症と関連しているというエビデンスが増加している。大規模地域住民集団におけるT2DMｔ総テストステロンの関連性について調査を行った。

【 方法 】
開始時2117例の男性のうち1589例について5年以上のフォローを行った。開始時、10パーセンタイル以下の低総テストステロンをT2DMのリスク因子として用いた

【 結果 】

• 解析に適格な1339例中68例（5.1％）がT2DMを発症した。
• 低テストステロン男性はT2DM発症リスクが上昇していた（odds ratio [OR] 3.4, 95% CI 1.9-6.1）。 年齢、ウェスト周囲径および喫煙で調整後もORは3.0; （95% CI
  1.6-5.7）であった。

【 考察 】
この結果は低総テストステロンが男性のT2DMの発症と関連し、T2DMのリスクに原因的に関与するバイオマーカーであると推定される事を示している。

【 原著 】
Aging Male. 2010 Nov 2.

Low total testosterone is
associated with increased risk of incident type 2 diabetes mellitus in men:
results from the Study of Health in Pomerania (SHIP).

Schipf S, Haring R,
Friedrich N, Nauck M, Lau K, Alte D, Stang A, Volzke H, Wallaschofski
H.
Institute of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine.

【 弊社コメント 】
多くの男性は加齢にともなうテストステロンの分泌減少が避けられず、自ずと２型糖尿病になりやすくなる中で、少なくとも健康的な生活習慣（バランスの取れた食生活・適度な運動・規則正しい生活リズム・ストレスの適切な解消等）によってメタボリックシンドロームを予防・解消し、テストステロンの分泌が低くなり過ぎないようにすれば、２型糖尿病の予防につながるものと期待されます。
さらには、テストステロンの分泌が減少し始めたら、その不足分を補充することにより、男性の２型糖尿病を予防できるのかも知れません。（福）

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【 目的 】
テストステロン欠乏症候群(TDS)と勃起不全の関係およびその診断および治療について分析した。

【 方法 】
PUBMEDデータベースを検索し文献的レビューを行った。

【 結果 】

• テストステロンのどの成分(総、遊離あるいは生物学的)を測定すべきか、診断価値がなんであるかという一定の基準が欠如しているため、真のTDSは知られていない。
• こうした事実にも関わらず、勃起不全男性の5～15％がテストステロンレベルの低下を示す。
• テストステロンが中枢および末梢の両レベルで勃起の生理に関わっている事を示す確かな研究がある。にも関わらず、ヒトで得られるエビデンスは、主にTDSの高齢患者ではあるが、強固なものではない。
• 幾つかのメタ解析はテストステロン補充が勃起および性欲を改善する事を示している。
• しかしながら、TDSの全ての患者にテストステロン補充は有用ではない。それは多分、勃起不全の原因が多元的であるためであろう。
• テストステロン単独あるいはPDE５阻害剤単独で無効な勃起不全と性腺機能低下症を合併する患者には、PDE５阻害剤とテストステロンの併用療法が有用と思われる。

【 結論 】
勃起不全を訴える患者にはテストステロンの測定が強く勧められる。なぜならば、テストステロン補充は多くの患者で勃起および性欲を改善できる。さらにテストステロン補充はTDSの他の症状も改善するであろうし、PDE５阻害剤単独療法で効果が得られなかった時、併用により効果を高めるであろう。

【 原著 】
Arch Esp Urol. 2010 Oct;63(8):663-670.

TESTOSTERONE DEFICIT SYNDROME AND
ERECTILE DYSFUNCTION.

Gil Salom M, Martinez Jabaloyas JM.
Servicio de
Urologia. Hospital Universitario Doctor Peset. Valencia. Espana. Departamento Universitario de Cirugia. Universidad de Valencia.
Espana.

【弊社コメント】
ＥＤとテストステロンの関係について世界中で発表された論文を通じて、PDE５阻害剤（バイアグラ・レビトラ・シアリス）とテストステロンの併用の有用性が示唆されています。

テストステロンの分泌低下がＥＤの一因になると考えられますが、テストステロンを投与すればＥＤが治るかというと、必ずしも全ては救えません。ＥＤの原因は多岐に及ぶため、テストステロン以外にもＥＤの原因があれば、自ずとテストステロンの効果が不十分になります。

何よりも、ＥＤになってから時間が経つほど、勃起に必要な筋肉が萎えてしまうので、重症化の悪循環に陥ります。骨折してギブスで固定した所の筋肉が使わずに萎えてしまえば、ギブスが取れてから元のように運動できず、リハビリが必要になるのと同じかも知れません。

ちなみに性交の機会が無い健常男性が勃起機能を維持できるのは、マスターベーションだけでなく、夜間勃起や早朝勃起を通じて勃起に必要な筋肉を維持させているためと考えられます。

かといって、PDE５阻害剤も万能でなく、十分に効果が得られない場合もあるようです。

そのような時、PDE５阻害剤とテストステロンの併用が有用になると考えられています。（福）

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【 目的 】
冠動脈疾患を有する男性の生存率に及ぼす血清テストステロン・レベルの影響およびテストステロン欠乏症の発症率を調査した。

【 方法 】
デザイン： 長期追跡研究。

対象： 2000年6月から2002年6月の間にリクルートされた冠動脈疾患を有する男性の連続症例930例。平均追跡期間は
6.9±2.1年。

調査項目： 全原因死亡、血管死、テストステロン欠乏症の発現頻度。

【 結果 】

• 冠動脈疾患集団の生化学的テストステロン欠乏症の発現率はバイオアベイラブル・テストステロン<2.6nmol/lでは20.9％、総テストステロン<8.1nmol/l
  では16.9%、両者では24%であった。
• アンドロゲン欠乏群では正常群に比して死亡率が高かった(41 (21%) vs 88 (12%), p=0.002)。
• 全原因死亡および血管死に影響するパラメータは心室機能不全(HR：3.85; 1.72 to 8.33), アスピリン療法 (0.63; 0.38 to
  1.0), β-ブロッカー療法(0.45; 0.31 to 0.67) および低bio-T (2.27; 1.45 to 3.6)であった。

【 結論 】
冠動脈疾患を有する男性においてはテストステロン欠乏症が高頻度に認められ、生存率に悪影響を及ぼしていた。生存率に対する治療効果を検討するためのテストステロン補充の前向き試験が必要である。

【 原著 】
Heart. 2010 Nov;96(22):1821-5. Epub 2010 Oct 19.

Low serum testosterone and
increased mortality in men with coronary heart
disease.

Malkin CJ, Pugh
PJ, Morris PD, Asif S, Jones TH, Channer KS.
Department of Cardiology, Royal
Hallamshire Hospital, Glossop Road, Sheffield, UK

【 弊社コメント 】
テストステロンの不足が冠動脈疾患の一因なのかも知れません。
冠動脈疾患の患者にテストステロンを補充することで死亡率が改善できるか検証すべきとの結論ですが、そもそもテストステロンが不足しないように分泌が衰え始めた頃から、テストステロンを生理的範囲内で少しずつ補充することで、冠動脈疾患の予防になることを期待しています。（福）

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【 目的 】
幾つかの研究は2型糖尿病(T2DM)が男性の性腺機能低下症と関連している事を示している。よく知られている関連にも関わらず、T2DMにおけるテストステロン補充療法(TRT)の役割は完全には明らかにされていない。
この研究の目的は、公表されているプロスペクティブおよび断面的研究のメタ解析によりアンドロゲン・レベルとT2DMの関係を総合的に解析する事である。加えて公表されている無作為臨床試験(RCT)におけるTRTのメタボリックな効果をメタ解析した。

【 方法 】
「testosterone」、「type 2 diabetes mellitus」 および 「males」 というキーワードによるMedlne調査を行った。742の論文が該当し、このうち37が研究論文であった。28は断面的研究、5は長期的研究そして３は介入試験であった。さらに未公表のRCTが http://www.clinicaltrials.govより得られた。

【 結果 】

• T2DM患者は非糖尿病者より有意に低い血清テストステロン・レベルを示した。勃起不全のある患者、ない患者に分けて分析した場合も同様の結果であった。
• メタ回帰分析ではテストステロンを加齢は上昇し、肥満は下降した。
• しかし、多変量回帰モデルにおいて年齢およびBMIで調整後もT2DMは已然として低総テストステロンと関連していた(adjusted r = -0.568; p<0.0001)。
• 長期的研究の分析では、糖尿病を発症した患者群のベースラインの総テストステロンはコントロール群に比して有意に低かった
  (HR= -2.08[-3.57;-0.59]; p < 0.001)。
• RCTの結果を総合するとTRTは空腹時血糖、HbA1c、脂肪マスおよびトリグリセリドを有意に減少した。総コレステロール、HDL-C、血圧およびBMIには有意な差異が認められなかった。

【 結論 】
断面的研究のメタ解析はT2DMが独立して男性性腺機能低下と関連している事を示している。RCTは少ないがTRTはT2DM患者の糖代謝のコントロールを脂肪マスと同様に改善すると思われる。

【 原著 】
Int J Androl. 2011 Dec;34(6 Pt 1):528-40. doi: 10.1111/j.1365-2605.2010.01117.x. Epub 2010 Oct 24.

Type 2 diabetes mellitus and testosterone: a meta-analysis study.

Corona G, Monami M, Rastrelli G, Aversa A, Sforza A,
Lenzi A, Forti G, Mannucci E, Maggi M.
Andrology Unit and Endocrinology,
Department of Clinical Physiopathology, University of Florence, Italy.

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【 目的 】
Advanced glycation end products
(AGEs)は心血管疾患と関わっている。低テストステロンも同様に心・代謝異常のリスクの上昇と関連している。
しかし、身体計測値およびAGEを含むメタボリックな因子のどちらが、独立してテストステロンと関わっているかは良く知られていない。
非糖尿病男性において高AGEが低テストステロンの独立した決定因子であるか否かを検討した。

【 方法 】
対象は高血圧および脂質異常の治療薬の投与を受けていない非糖尿病男性113例。病歴の聴取および身体計測を行い、AGEおよびテストステロンを含む血液生化学的検査を行った。

【 結果 】
単変量解析の結果テストステロン・レベルはウェスト周囲径、拡張期血圧、平均血圧、HDL-C、空腹時血糖、HOMAによるインスリン抵抗性、AGEおよび尿酸値といずれも逆向きに関連していた。

【 原著 】
Oxid Med Cell Longev. 2010 Jul 1;3(4):262-265.

Insulin
resistance is an independent correlate of high serum levels of advanced
glycation end products (AGEs) and low testosterone in non-diabetic
men:

Tahara N, Imaizumi T, Takeuchi M, Yamagishi SI.
Kurume University
School of Medicine; Kurume, Japan.

【 弊社コメント・注釈 】
テストステロンの不足がＡＧＥという悪玉物質を産生し、ＡＧＥが心血管疾患や糖尿病の悪化につながる、という機序が示唆されたと思われます。いずれにせよ、テストステロンが低くなり過ぎないようにすることが心血管疾患の予防につながるものと期待されます。（福）

ＡＧＥ （advanced glycation
endproducts）

糖尿病における高血糖状態は生体内の種々の蛋白の非酵素的な糖化（グリケーション）を引き起こします。その結果生じた糖化蛋白は、さらに一連の複雑な反応を経て最終糖化反応生成物であるAGE（advanced
glycation endproducts）を産生します。糖尿病の血糖のコントロールの指標となるHbA1c（ヘモグロビン
エーワンシー、グリコヘモグロビン）も糖化蛋白の一種です。血糖が高い状態が続くとHbA1cは高くなります。
高血糖状態では、このようなAGEを産生する過程で悪玉のフリーラジカルである活性酸素が産生され酸化ストレスも増加します。
AGEは生体内の大切な蛋白の機能を障害するだけでなく、生体内のさまざまな生理活性物質に影響を与え、糖尿病性合併症の発症や進展に深く関わっています。（野）

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【 目的 】
経口テストステロン・アンデカノエイト(TU)はテストステロン欠乏症の治療に用いられているが、経口TUはdihydrotestosterone
(DHT)を上げる。DHTはにきび、男性型禿頭および前立腺過形成

のリスク上昇と関連していると考えられている。
他の経口テストステロン製剤と5αリダクターゼ阻害剤の併用投与はDHTの産生を抑制し血清テストステロン濃度を上げる。
フィナステリドは経口TU投与中、血清テストステロンを上げ、DHTを下げると仮定した。そこで経口TUの定常状態の薬物動態に及ぼすフィナステリドの影響を検討した。

【 方法 】
実
験的に性腺機能低下を誘発した若年男性11名を対象にオープンラベルのクロスオーバー試験を行った。すなわち、テストステロン200mgの経口TUを1日
2回7日間投与の定常状態の薬物動態をフィナステリド非併用下、フィナステリド0.5mgおよび1mg経口1日2回各併用下にて測定した。
各投与の7日目に血清テストステロン、DHTおよびエストラジオールをベースラインおよび朝の投与後1,
2, 4, 8, 12, 13, 14, 16, 20 および
24h後に測定した。

【 結果 】

• 血清テストステロンおよびDHTは全ての投与群で有意に正常範囲を超えて上昇した。
• フィナステリド0.5mgおよび1mg経口1日2回各併用は血清テストステロンおよびDHTのどちらにも影響しなかった。

【 結論 】
5αリダクターゼ阻害剤併用の影響は他の経口テストステロン製剤と経口テストステロン・アンデカノエイト製剤とでは異なる。おそらく、TUのリンパ系をを介したユニークな吸収経路のためではないかと思われる。

【 原著 】
Int J Androl. 2010 Oct 24. doi: 10.1111/j.1365-2605.2010.01120.x.

Steady-state pharmacokinetics of oral testosterone
undecanoate with concomitant inhibition of 5α-reductase by
finasteride.

Roth MY, Dudley RE, Hull L, Leung A, Christenson P, Wang C,
Swerdloff R, Amory JK.
Population Center for Research in Human
Reproduction and Department of Medicine, University of Washington, Seattle,
USA.

【 弊社コメント 】
この報告ではフィナステリドの影響はありませんでした、その理由がここで述べられているよ
うに吸収経路の違いだけによるものか、実験条件の違いによるものか分かりません。しかし、フィナステリドの併用が必ずテストステロンを上げるものではない
という事は分かりました。（野）

TU（testosterone
undecanoate：テストステロン・アンデカノエイト）は、Andriol（アンドリオール：本邦では未承認）という男性ホルモンの経口製剤の有効
成分で、腸からリンパ系を通じて吸収されるため、肝臓のファーストパスを受けずに男性ホルモンの血中濃度を上昇させられるのが特徴ですが、欧米人に比べて
脂質が少ない食生活の日本人には相性が悪く、肝心な男性ホルモンの血中濃度がなかなか上昇しないせいか、本邦での承認をはじめ、日本で今ひとつ臨床応用が
盛り上がらない様子です。
これまで、フィナステリド（プロペシアの有効成分）をテストステロン製剤と併用したとき、テストステロンの血中濃度を
（併用しない時よりも）上昇させるという指摘がありました。これは、フィナステリドが５α還元酵素（リアクターゼ）を阻害するため、ＤＨＴに変わらない分
のテストステロンが、そのまま血中濃度を上昇させるぶん、併用しない時よりも高くなるものと考えていました。本報の著者は今回の結果の理由として吸収経路
の違いを指摘していますが、今ひとつ腑に落ちないのが小生の印象です。（福）