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＜目的＞
テストステロン（T）補充療法（TRT）の心血管（CV）安全性については、いまだ相反するものがある。最近のデータでは、TRTに関連した心房細動（AF）リスクの増加が示唆されている。そこで、プラセボ対照ランダム化試験（RCT）から得られたTRTに関連するCVリスクを系統的にレビューし、メタ解析を行った。

＜方法＞
Medline、Embase、Cochraneによる広範な検索を行った。TRTによるCV安全性に関するデータを報告したすべてのプラセボ対照RCTを検討した。心房細動に対するTの関与を詳細に解析するために、内因性血清Tレベルと心房細動発生率との関係を調査した集団ベースの研究も対象とし、解析した。

＜結果＞
・3,615の研究のうち、106の研究を検討した。割付症例数はTRT群8,126人およびプラセボ群7,310人であった。

・主要CV有害事象を検討した結果、TRTとプラセボの間に差は観察されなかった。

・非致死的不整脈および心房細動の発生率は、主要評価項目としてCV安全性を検討した1件の試験で増加したが、他のすべての試験を検討した場合に差異は確認されなかった（MH-OR 1.61[0.84;3.08]および1.44[0.46;4.46]）。

・同様に、交絡因子を調整後では、内因性Tレベルと心房細動発生率との間に関係は観察されなかった。

＜結論＞
入手可能なデータでは、TRTは安全であり、CVリスクの増加とは関係がないことが確認されている。

【原著】

Cardiovascular safety of testosterone replacement therapy in men: an updated systematic review and meta-analysis.

Corona G, Rastrelli G, Sparano C, Carinci V, Casella G, Vignozzi L, Sforza A, Maggi M.
Endocrinology Unit, Azienda AUSL, Maggiore Hospital, Bologna, Italy.

Expert Opin Drug Saf. 2024 May 6:1-15. doi:10.1080/14740338.2024.2337741.

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【目的】

早朝勃起は勃起機能を自覚できる指標であり、早朝勃起に着目することでメタボリック症候群の早期発見や心血管疾患発症の予防に貢献し得ると考える。早朝勃起とメタボリック因子の関連を研究した報告はなく、本研究を行った。

【対象・方法】

2020年1月1日から12月31日まで横浜新緑総合病院の人間ドックを受診し、本臨床研究に同意を得られた31～80歳の男性が対象である。評価項目は早朝勃起頻度、年齢、高血圧、高血糖、脂質異常、睡眠障害の有無である。

早朝勃起頻度が１週間に１回以上と１回未満の２群間で各メタボリック因子または睡眠障害の有無に関して解析する。また、早朝勃起頻度とメタボリック因子数の関連も解析する。

【結果】

対象者は911人であった。早朝勃起とメタボリック因子・睡眠障害の検討では、睡眠障害を除き有意差を認めたが、年齢補正下では脂質異常のみ有意差を認めた。早朝勃起頻度とメタボリック因子数の検討では、メタボリック因子の有無のみで有意差を認めた。

【結論】

早朝勃起頻度と脂質異常に相関を認めた。

メタボリック因子の有無と早朝勃起頻度に相関を認めた。

【原著】

日本性機能学会雑誌：37 (3) 167～173, 2022

Dyslipidemia and existence of metabolic syndrome risk factors affect morning erection.

Yuichiro IMAMURA, Haruaki SASAKI, Kota KIKUNA, Nagomi KIDA, Yuta OGUSHI, Ayana NIIKURA, Tomoka OTA, Yuki ICHIMURA, Yu HASHIMOTO, Ippei KUROKAWA, Hiroo SHIMOYAMA and Michiya OTA

Department of Urology, Showa University Fujigaoka Hospital

Kimiyasu ISHIKAWA

Department of Urology, Yokohama Shin-midori General Hospital

Kazuhiko OSHINOMI, Takeshi SHICHIJO and Takashi FUKAGAI

Department of Urology, Showa University Hospital

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＜目的＞
心筋梗塞（MI）の既往がある患者におけるTRT（テストステロン補充療法）による血清T（テストステロン）レベルの正常化の効果は不明である。MIの病歴があり、TRTの有無にかかわらず低TT（総テストステロン）の患者における再発性MIおよび全死因死亡の発生率を検討した。

＜方法＞
低TTレベルおよびMIの病歴のある1,470人の男性を対象に遡及的調査を行い、以下の3群に分けた。すなわち、
1群：TRTによりTTレベル正常化（n = 755）、
2群：TRTによりTTレベル正常化せず（n = 542）、および
3群：TRT非実施（n = 173）の3群である。
TRTと全死因死亡率および再発MIとの関連を、傾向スコア加重Cox比例ハザードモデルを使用して比較した。

＜結果＞
・全死因死亡率は1群が2群（HR 0.76、CI 0.64〜0.90、p = 0.002）、3群（HR 0.76、CI 0.60〜0.98、p = 0.031）と比して低かった。

・2群と3群の間で死亡リスクに有意差はなかった（HR 0.97、CI 0.76-1.24、p = 0.81）。

・調整回帰分析では、グループ間で再発MIのリスクに有意差は認められなかった（1群 vs3群、HR 0.79、CI 0.12‐5.27、p = 0.8; 1群 vs 2群 HR 1.10、CI 0.25-.77、p = 0.90、2群 vs 3群 HR 0.58、CI 0.08-4.06、p = 0.58）。

＜結論＞
MIの病歴のある退役軍人の大規模観察コホートでは、TRTによるTTレベルの正常化は、TRTによりTTが正常化しないおよび未治療群と比較して、全死因死亡率の減少と関連していた。さらに、この高リスク集団では、TRTは再発性MIのリスク増加と関連していなかった。

【原著】

Am J Cardiol. 2019 Oct 15;124(8):1171-1178. doi: 10.1016/j.amjcard.2019.07.019. Epub 2019 Jul 25.

Relation of Testosterone Normalization to Mortality and Myocardial Infarction in Men With Previous Myocardial Infarction.

Oni OA, Dehkordi SHH, Jazayeri MA, Sharma R, Sharma M, Masoomi R, Sharma R, Gupta K, Barua RS Division of Cardiovascular Research, Kansas City VA Medical Center, Kansas City, Missouri

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角野 博之 (1, 2)、 市川 秀一 (1)

(1)北関東循環器病院内科、 (2)宏愛会第一病院内科

【目的】

終末糖化産物（AGEs）は、酸化ストレスや炎症反応を惹起させ、動脈硬化症を進展させる。 男性は加齢に伴い、血中テストステロン値が低下し、加齢男性性腺機能低下症候群及び生活習慣病、動脈硬化症発症が増加する。 最近、加齢に伴うテストステロン低下により血中AGEs値が増加することが報告されており、テストステロン低下に伴う動脈硬化形成機序に血中AGEs値の増加が一部関与している可能性がある。 今回我々は男性の加齢に伴う動脈硬化形成機序に対するテストステロン及び血中AGEsの関与を解明するため、低テストステロン血症の中高年男性に対してテストステロンを投与し、血中AGEs及び脂質、血糖、血管炎症性マーカーを測定した。

【方法】

本研究は倫理委員会の承認を得た。同意を得た低テストステロン血症の中高年男性全30例（mean±SD：61±6歳；46～72歳）を無作為に21例のテストステロン投与群（T群）及び9例のプラセボ投与群（P群）の２群に分類し、顎下部にそれぞれグローミン軟膏0.3g及びプラセボ軟膏0.3g １日２回塗布を12ヶ月間行い、投与前及び12ヶ月後の早朝空腹時に採血し、同時に身体、血圧測定を行った。採血により血清AGEs及び動脈硬化関連因子である血漿血糖（FPG）、HbA1c、血清低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）、高比重リポ蛋白コレステロール（HDL-C）、トリグリセライド（TG）、遊離テストステロン（FT）、高感度C反応性蛋白（hsCRP）を測定した。

【結果】

T群において、血清AGEsは前値に比べ12ヶ月後に有意（p＜0.05）に減少したが、体重、血圧、FPG、HbA1c、LDL-C、HDL-C、TG、hsCRPは有意な変化を示さなかった。FTは前値に比べ12ヶ月後に有意（p＜0.05）に増加しており、テストステロン投与のアドヒランスは良好であった。コントロール群では全ての項目は有意な変化を示さなかった。

【結論】

テストステロン投与は低テストステロン血症の中高年男性の血清AGEsを低下させた。よって、テストステロン投与は動脈硬化の進展を促進するAGEsを低下させることから、動脈硬化症発症を抑制する可能性が示唆された。

2019（令和元）年6月14日（金）

第19回日本抗加齢医学会総会（於：パシフィコ横浜）

一般口演７　男性医療-1　（於：第６会場）

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■ 目的
2D:4Dはアスリートの能力、生殖の成功、癌および心血管疾患（CVD）のリスクといった幾つかの特質とリンクしている。 メタボリック・シンドロームは幾つかの心血管疾患リスク因子に含まれる。
ウェスト周囲径（WC）、 頸部周囲径（NC）、 BMIおよびウェスト-身長比（WHtR）はMSの評価に重要な要素である。 ナイジェリアのイリオンに居住する成人における2D:4DおよびMS指標およびCVD因子との関係を調査した。

■ 方法
多段階の層別サンプリングによる断面調査を行った。 異なった地域に住む住民の家庭を訪問し、指の長さおよび身体的パラメータを計測した。対象となったのは年齢18～44歳の801例の健康成人（男性56％）で、現在のエリアに3年以上居住している。

■ 結果

• 男性は女性よりも有意に低い2D:4Dを示した（unpaired t-test; t [699] = 11.49, P = 0.001）。
• メタボリック・シンドロームのマーカーと2D:4Dに有意な正相関が認められた。
• HtR は男性および女性において高い相関性（r = 0.461, P ≤ 0.001およびr = 0.408, P ≤ 0.001）がBMI、NCおよびWCよりも認められた。
• この研究で認められた全ての正相関は男性および右手で高かった。

■ 結論
2D:4Dは性的２形性（雌雄二形）を示し、右手の2D:4Dはメタボリック・シンドロームの良好な予測因子であった。　イリオン（ナイジェリア）において、2D:4Dはメタボリック・シンドロームおよび心血管疾患リスク因子の代理マーカーとなる。

■ 原著
J Res Med Sci. 2014 Mar;19(3):234-9.
Sexual dimorphism in ratio of second and fourth digits and its relationship with metabolic syndrome indices and cardiovascular risk factors.
Oyeyemi BF, Iyiola OA, Oyeyemi AW, Oricha KA, Anifowoshe AT, Alamukii NA

(さらに…)

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【 目的 】
男性の低テストステロンは心血管疾患と関連している。臨床試験はテストステロン補充（TRT）が心血管疾患の症状を改善し、動脈硬化形成の原因となる炎症を低下することを示している。 動物モデルにおいて、動脈硬化形成に対する有用な効果の一部である血管性炎症メディエイターに対するテストステロンの影響を検討した。

【 方法 】
低内因性テストステロンおよび非機能アンドロゲン受容体（AR）を呈する睾丸性女性化マウス（TFM）を用いアンドロゲン状況の動脈硬化形成、血清脂質、および炎症メディエイターに体する影響を検討した。TMFは高コレステロール食で飼育し、生理学的TRTまたは生食水の投与を行い、生殖投与XY同胞マウスと比較した。

【 結果 】

• 高コレステロール食28週飼育はXY同胞およびTMFマウスの大動脈起始部における脂肪線条形成を起こし、この効果はTMFマウスにおいて有意に増強されていた。
• 正常食のTFMマウスはXY同胞に比してTFN-αおよびIL-6の上昇を示した。
• 高コレステロール食はTFMマウスのMCP-1およびXY同胞のTFN-αおよびMCP-1の上昇を誘発した。
• TRTはTFMマウスの脂肪線条形成および血清IL-6を減少したが、血清脂質には影響しなかった。
• 単球/マクロファージ染色の結果、全マウスにおいて大動脈起始部脂肪線条部分に局所性炎症を認め、TRTはTFMマウスにおいてプラークの減少とともに局所性炎症を低下した。
• Fractalkine （CX(3)CL1） およびその受容体（CX(3)CR1）はアンドロゲン状態とは独立して高コレステロール食の全マウスの脂肪線条に存在した。

【 結論 】
この結果は粥腫防御におけるテストステロンのアンドロゲン受容体依存性および非依存性の抗炎症作用を示している。 しかし局所性炎症に関わるテストステロンの機序は不明である。

【 原著 】
Endocr Res. 2012 Nov 20.
Effect of Testosterone on Inflammatory Markers in the Development of Early Atherogenesis in the Testicular-Feminized Mouse Model.
Kelly DM, Sellers DJ, Woodroofe MN, Jones TH, Channer KS.
Biomedical Research Centre, Sheffield Hallam University , Sheffield , UK.

(さらに…)

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【 背景 】
世界の先進国において、男性は女性よりも早期に心血管疾患（CVD）を発症し、寿命が5～10年短い。 男性において低総テストステロン（TT）が新たなCVDリスク因子として提示されているが、その影響の性差については研究が非常に少ない。

【 方法 】
縦断的研究 Study of Health in Pomerania, Germany. のコホートから年齢20～79歳の4152例（男性2113例および女性2039例）のデータを用いた。
多変量ポアソンおよびCox比例ハザードモデルを用い、心血管疾患（フォローアップ期間5年間）、全原因死亡およびCVD死亡（フォローアップ期間10年間）リスクを解析した。加えて、男性において低TT（<10th percentile）に起因するリスクを評価した。

【 結果 】

• 男性は女性に比して、過体重、高血圧、脂質異常、メタボリック・シンドロームおよび2型糖尿病を含め血管疾患のリスクが一様に高かった。
• 男性は女性に比して全原因死亡（hazard ratio = 2.05; 95% CI, 1.61-2.60）および10年CVDリスクが上昇していた。
• サブグループ解析において、低TTの男性は残りの高TTの男性および女性に比して10年CVDおよび死亡リスクが高かった。
• TTはフラミンガム・リスク・スコアによる心血管リスクとネガティブに関連していた（P < 0.001）。

【 結論 】
大規模集団の解析において、男性は全般的に心血管疾患罹患および死亡のリスクが高かった。さらに低TTの男性は10年CVDおよび死亡リスクが高かった。

【 原著 】
Gend Med. 2012 Nov 19. pii: S1550-8579(12)00189-1.
Low Testosterone Concentrations in Men Contribute to the Gender Gap in Cardiovascular Morbidity and Mortality.
Haring R, John U, Völzke H, Nauck M, Dörr M, Felix SB, Wallaschofski H.
Institute of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, University Medicine Greifswald, Greifswald, Germany

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【 目的 】
Advanced glycation end products
(AGEs)は心血管疾患と関わっている。低テストステロンも同様に心・代謝異常のリスクの上昇と関連している。
しかし、身体計測値およびAGEを含むメタボリックな因子のどちらが、独立してテストステロンと関わっているかは良く知られていない。
非糖尿病男性において高AGEが低テストステロンの独立した決定因子であるか否かを検討した。

【 方法 】
対象は高血圧および脂質異常の治療薬の投与を受けていない非糖尿病男性113例。病歴の聴取および身体計測を行い、AGEおよびテストステロンを含む血液生化学的検査を行った。

【 結果 】
単変量解析の結果テストステロン・レベルはウェスト周囲径、拡張期血圧、平均血圧、HDL-C、空腹時血糖、HOMAによるインスリン抵抗性、AGEおよび尿酸値といずれも逆向きに関連していた。

【 原著 】
Oxid Med Cell Longev. 2010 Jul 1;3(4):262-265.

Insulin
resistance is an independent correlate of high serum levels of advanced
glycation end products (AGEs) and low testosterone in non-diabetic
men:

Tahara N, Imaizumi T, Takeuchi M, Yamagishi SI.
Kurume University
School of Medicine; Kurume, Japan.

【 弊社コメント・注釈 】
テストステロンの不足がＡＧＥという悪玉物質を産生し、ＡＧＥが心血管疾患や糖尿病の悪化につながる、という機序が示唆されたと思われます。いずれにせよ、テストステロンが低くなり過ぎないようにすることが心血管疾患の予防につながるものと期待されます。（福）

ＡＧＥ （advanced glycation
endproducts）

糖尿病における高血糖状態は生体内の種々の蛋白の非酵素的な糖化（グリケーション）を引き起こします。その結果生じた糖化蛋白は、さらに一連の複雑な反応を経て最終糖化反応生成物であるAGE（advanced
glycation endproducts）を産生します。糖尿病の血糖のコントロールの指標となるHbA1c（ヘモグロビン
エーワンシー、グリコヘモグロビン）も糖化蛋白の一種です。血糖が高い状態が続くとHbA1cは高くなります。
高血糖状態では、このようなAGEを産生する過程で悪玉のフリーラジカルである活性酸素が産生され酸化ストレスも増加します。
AGEは生体内の大切な蛋白の機能を障害するだけでなく、生体内のさまざまな生理活性物質に影響を与え、糖尿病性合併症の発症や進展に深く関わっています。（野）