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＜目的＞

エビデンスは射精回数が前立腺がん(PC)リスクと逆向きに比例する事を示し、PCに対するいくつかの修飾リスク因子が明らかになっている。

これまでに報告した射精回数とPCの関連性に関する分析に、その後10年間の追跡調査結果を加え、さらに臨床的に関連する疾患群および他の原因による死亡の影響を加え、総合的に分析した。

＜方法＞

平均月間射精回数に関する自己報告データが活用できるHealth Professionals Follow-up Studyの参加者にて前向きのコホート研究を行った。

対象は1992年の質問票調査にて射精回数を回答し、その後2010年まで調査した31,925例の男性である。月間射精回数を20～29歳、40～49歳および質問票配布前年の3時点にて算定した。

一次評価項目は総PCの発症および臨床的に関連のある疾患である。ハザード比(HR)および95%CIをコックスモデルにて求めた。

＜結果＞

・480831 person-yearsのおいて3,839例がPCと診断された。

・40～49歳の射精頻度は年齢標準化BMI、身体活動、離婚、性感染症の病歴、および総カロリーおよびアルコール摂取量とポジティブに関連していた。

・2008年のPSAテストの実施、PSAテスト回数および前立腺生検頻度はいずれの射精頻度においても差異がなかった。

・多変量分析において、射精頻度21回以上のPC発症HRは4～7回の射精頻度に比して20～29歳で0.81 (95% CI 0.72-0.92; p<0.0001 for trend)および40～49歳で0.78 (95% CI 0.69-0.89; p<0.0001 for trend)であった。

＜結論＞

この結果はPCの病因において成人世代を通じて高頻度の射精は有益な役割をはたしているというエビデンスを加えるものである。

Eur Urol. 2016 Mar 28. pii: S0302-2838(16)00377-8. doi: 10.1016/j.eururo.2016.03.027.

Ejaculation Frequency and Risk of Prostate Cancer: Updated Results with an Additional Decade of Follow-up.

Rider JR, Wilson KM, Sinnott JA, Kelly RS, Mucci LA, Giovannucci EL

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【 目的 】
前立腺癌（PC）は加齢およびアンドロゲン依存性疾患である。加齢に伴うアンドロゲンレベルの低下とは逆説的に、PCのリスクは上昇する。全身性のアンドロゲンレベルとPCリスクの間に相関性はないが、全身性のアンドロゲンレベルは前立腺組織のアンドロゲンレベルを反映していない。転移性PCにおいて、ホルモン療法中のアンドロゲン生合成経路の変化は癌組織のアンドロゲンレベルを高め、アンドロゲン受容体（AR）シグナリングの持続の原因となっている。加齢に伴うアンドロゲンの低下と共に正常前立腺組織において同様の変化がおき腫瘍発生の原因となっている可能性がある。
ラット前立腺が血清テストステロン（T）の低下にも関わらず組織濃度を機能的レベルに維持するか否かを検討した。

【 方法 】
ラットを去勢し、Tを去勢レベル、正常レベル、正常下限レベルおよび非生理的レベルに維持するカプセルを移植した。6週後にLC-MS/MSにて血清および前立腺のTおよびDHTを測定した。QRT-PCRにてアンドロゲン/ARシグナリングに関連する遺伝子の発現を測定した。

【 結果 】

• 有意に差異がある血清TおよびDHTレベルいにも関わらず、各群の前立腺のTおよびDHT濃度は同様であった。
• 前立腺のアンドロゲン調整遺伝子の発現は全群で同様であり、ラット前立腺は、血清Tの低下にも拘らず機能的レベルのアンドロゲンを維持していた。

【 結論 】
テストステロンの低下はアンドロゲン生合成遺伝子の発現を有意に変えた。

【 原著 】
J Mol Endocrinol. 2013 May 24.
Low systemic testosterone levels induce androgen maintenance in benign rat prostate tissue.
Zhou Y, Otto-Duessel M, He M, Markel S, Synold T, Jones JO.
Y Zhou, Molecular Pharmacology, City of Hope Beckman Research Institute, Duarte, United States.

【 弊社コメント 】
以前から言われていたと思いますが、アンドロゲン（男性ホルモン）のレベルは血清と前立腺組織では異なる事に加え、血清レベルが低下すれば前立腺組織だけはそれを維持しようと反応するという現象です。生殖能を維持しようとする仕組みかもしれません（野）。

古来より前立腺癌に対するテストステロン悪玉説が指摘されて来ましたが、皮肉なことに、研究が進むほど「テストステロンの欠乏が前立腺癌の発症リスクにつながる」という機序が示唆されつつあります。
テストステロンが多過ぎても、少な過ぎても、様々な健康リスクになることが判りつつあります。 そして、加齢で少な過ぎる分は、健康的な生活習慣（適度な食事と運動、睡眠）をベースに、それでも不足し過ぎない程度のテストステロンを少しずつ補充するのが最善と思うのです（福）。

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【 目的 】
近年の研究はテストステロン・レベルと前立腺癌（PC）の間に負の関係を示している。PC診断におけるホルモン・パターンの有用性に関しては異論が多い。そこで、ホルモンパターンとPCの関係およびPCリスク評価のホルモン・レベルのカットオフ値を検討した。

【 方法 】
2006年11月～2009年5月の間に前立腺生検を行った279例について遡及的解析を行った。前立腺生検の適応の指標は直腸診（DRE）の結果、あるいはPSAの上昇によるPCの疑いである。スクリーニングは5＋5コア経直腸超音波ガイド前立腺生検で行った。年齢、前立腺容積、DRE（正常または異常）、生検所見（正常またはPC）、PSA、遊離型/総PSA比、PSA密度、テストステロン（T）およびSHBGを遡及的に調査した。遊離およびバイオアベイラブル・テストステロン（BT）はVermeulen’s formulaを用いて求めた。

【 結果 】

• 多変量解析において、DREの異常、SHBG levels ≥ 66.25 nmol/l、およびBT≤ 104 ng/dlが前立腺癌の診断と関係していた。オッズ比は各々 5.46, p < 0.001、3.27; 95%CI 1.52 to 7.04, p < 0.002、および4.92, 95% CI 1.78 to 13.59, p = 0.002であった。
• 年齢、FT、PSA、T、PSA/T、PSA/FTおよびPSA/BTはPCの診断と関係していなかった。

【 結論 】
低バイオアベイラブル・テストステロンおよび高SHBGは生検による前立腺癌検出リスクが4.9および3.2倍高かった。この事実は前立腺癌リスクについてカウンセリングする患者さんの臨床的シナリオに有用である。

【 原著 】
Scand J Urol Nephrol. 2012 Nov 27.
Higher sex hormone-binding globulin and lower bioavailable testosterone are related to prostate cancer detection on prostate biopsy.
García-Cruz E, Carrión Puig A, García-Larrosa A, Sallent A, Castañeda-Argáiz R, Piqueras M, Ribal MJ, Leibar-Tamayo A, Romero-Otero J, Alcaraz A.
Urology Department, Hospital Clínic Barcelona , Barcelona , Spain.

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【 目 的 】
メタボリックシンドローム（MS）は、しばしばBPH／LUTS
と関連している。これらの共通の疾患として性腺機能低下症がある。しかし、テストステロン補充は前立腺に対する副作用のため制限がある。
そこで、MSに関連した前立腺の変化がT補充により防禦されるか否かを検討した。

【 方 法 】
高脂肪食（HFD）で12週間飼育した雄性ラットをMSの動物モデルとして用いた。HFDウサギに対してテストステロンまたはファルセノイド受容体XアゴニストINT-747を投与した。正常食で飼育したウサギをコントロールとして用いた。

【 結 果 】

• HFDウサギは性腺機能低下症を発現し、MS症状の全て、高脂血症、耐糖能低下、脂質異常、高血圧、内臓肥満を呈した。加えて前立腺の炎症を示した。
• 免疫組織学的分析で、HFDによる前立腺の繊維化、低酸素血症および炎症の誘発が認められた。
• HFDウサギの前立腺において、催炎症物質（IL-8,
  IL-6, IL-1β, TNFα）、Tリンパ球（CD4, CD8, Tbet, Gata3, ROR γt）, マクロファージ（TLR2, TLR4,
  STAMP2）, 好中球（lactoferrin）, 炎症（COX2, RAGE）, および fibrosis／myofibroblast
  activation（TGFβ, SM22-α, α-SMA, RhoA, ROCK1/ROCK2）に関わるマーカー
  のmRNAの発現が有意に上昇していた。
• テストステロンはINT747と同様に幾つかのMS症状を防止したが、全てのHFDによる前立腺変化を正常化したのはテストステロンだけであった。
• 興味あることに、テストステロンとエストラジオールの比は繊維化および炎症マーカーとの有意なネガティブな関連を示した。

【 結 論 】
この結果は、テストステロンがBPH／LUTSの発現に繋がるメタボリック・シンドロームによる前立腺の繊維化、低酸素血症および炎症を防止することを示している。

【 原 著 】
J Endocrinol. 2011 Oct 18.
Testosterone protects from
metabolic syndrome-associated prostate inflammation: an experimental study
in rabbit.
Vignozzi L, Morelli A, Sarchielli E, Comeglio P, Filippi S, Cellai
I, Maneschi E, Gacci M, Serni S, Carini M, Piccinni MP, Saad F, Adorini L,
Vannelli GB, Maggi M.
L Vignozzi, Sexual Medicine and Andrology Unit,
University of Florence, Florence, Italy.

【  弊社コメント 】
テストステロンの多様な作用が動物実験レベルで機序的に解明されつつあります。（野）

メタボリック・シンドロームが前立腺疾患の原因となる一方、テストステロンの補充が予防や回復に役立つ可能性が示唆されます。（福）

【 弊社注釈 】

Farnesoid
X
receptor （FXR）
胆汁酸を生理的リガンドとし、胆汁酸代謝制御に重要な役割を果たすと考えられている核内受容体型転写因子。 近年、胆汁酸トランスポーターの発現や肝細胞における胆汁酸合成調節（律速酵素Cyp7α1）に関与していることが明らかにされており、FXRの胆汁うっ滞性疾患への関与やFXR分子機構に基づく創薬の可能性が注目されている。

INT-747
胆汁酸をリガンドとする核内レセプターであるFXR（Farnesoid
X receptor）への作動薬（*3）であり、肝臓内での胆汁酸増加に伴う細胞毒性や肝線維化に対する治療効果が期待されます。Intercept 社は本剤を、PBC
の適応取得を目指して欧米で第Ⅲ相臨床試験準備中であり、世界初のNASH
の適応取得を目指して米国で後期第Ⅱ相臨床試験をこのほど開始しました。また、門脈圧亢進症については米国で第Ⅱ相臨床試験準備中の段階にあります。なお、NASH
に対する後期第Ⅱ相臨床試験は、米国NIH（米国国立衛生研究所）によって実施中です。