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＜目的＞

運動および減量が肥満男性の血清テストステロン（T）を改善することが報告されている。しかしながら、低Tレベルとガイドラインベースの運動閾値との関連は分かっていない。そこで、最近更新された身体活動ガイドライン諮問委員会（PAGAC）の推奨を使用して、推奨される活動レベルと低Tレベルの有病率との関係を調査した。

＜方法＞

2011〜2016年の国民健康および栄養調査（NHANES）を使用して、身体活動質問票に回答し、血清T検査を受けた18〜80歳の男性を特定した。対象をPAGAC活動レベルに基づいて分類した：すなわち、運動量が推奨以下、推奨レベルおよび推奨以上である。多変量ロジスティック回帰を使用して、潜在的な交絡因子で調整し、BMIカテゴリー毎の低T（<300 ng / dL）と活動レベルとの関連を分析した。

＜結果＞

・選択基準を満たした7372人中、過半数（4372人、59.3％）が推奨活動量を超えていたのに対し、2326人（31.6％）が推奨量以下の運動量であった。

・多変量解析では、推奨量以上の肥満男性は、推奨活動レベルを満たしていない男性と比較して、低Tのオッズ比が低かった（OR 0.523、95％CI 0.409-0.669、P <.001）。

＜結論＞

全国的に代表的な大規模コホートを使用して、PAGACの推奨値を超える活動をした肥満男性では、T値が低い可能性が低いことを示した。運動には数多くの利点があるため、これらのデータは、運動と低Tの有病率の低下との関連性について肥満患者にカウンセリングするための基礎データとなる。

【原著】

Andrology. 2020 Jul 1.

Association Between Guideline-based Exercise Thresholds and Low Testosterone Among Men in the United States.

Fantus RJ, Chang C, C Hehemann M, Bennett NE, Brannigan RE, Helfand BT, Halpern JA.
Section of Urology, Department of Surgery, University of Chicago Medicine, Chicago, IL, USA.

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【 目的 】

アンドロゲンは、少なくとも部分的にエストロゲンへの変換とは無関係に、膣の生理機能に有益な効果を発揮することが示されている。膣および他の泌尿生殖器組織におけるアンドロゲン欠乏症は、外陰膣萎縮および閉経期のGSM（閉経関連泌尿性器症候群）発症の原因となり、性的興奮および潤滑障害および性交疼痛症をもたらす。

そこで、膣の構造および機能の調節におけるテストステロンの役割を要約した。

【 方法 】

この問題に関する関連文献の定性的レビューを、PubMedデータベースを使用して行った。膣の生理病態におけるテストステロンの関与をサポートする前臨床的および臨床的エビデンスの概要を提示し、女性の性的反応における膣の役割の観点からテストステロンの関与を検討した。

【 結果 】

・アンドロゲンは、アンドロゲン受容体およびアンドロゲン合成に関与するキー酵素の検出により示唆されるように、膣の分化および出生後の栄養および機能的作用の維持に重要である。

・テストステロンは、膣組織構造の完全性（非血管平滑筋の厚さおよび収縮性、コラーゲン線維の緻密性）、および性的興奮および潤滑を制御する複雑な神経血管プロセス（NO / cGMP / PDE5経路による血管平滑筋弛緩、神経線維密度および神経伝達）に不可欠である。

・テストステロンはまた、膣内の侵害受容、炎症、およびムチン分泌を調節すると報告されている。

・外陰膣萎縮/GSM、および性的興奮障害と性交疼痛症につながる他の状態に対する、アンドロゲンベースの治療法を提示した。

【 結論 】

膣はアンドロゲンの標的であり合成器官でもある。前臨床および臨床データは一貫してテストステロンが膣の健康と生殖器の性機能の維持に重要な役割を果たしていることを示唆している。

【 原著 】

Testosterone and Vaginal Function

Elisa Maseroli, Linda Vignozzi

Andrology, Women’s Endocrinology and Gender Incongruence Unit, Department of Experimental and Clinical Biomedical Sciences “Mario Serio”, University of Florence, Florence, Italy

Review Sex Med Rev. 2020 May 17;S2050-0521(20)30033-0. doi: 10.1016/j.sxmr.2020.03.003.

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上芝　元 （東邦大学健康推進センター）

【目的】

テストステロンがインスリン抵抗性を改善するという報告や糖尿病症例において低テストステロン血症を伴う報告がある。 今回、中高年男性の肥満及び低テストステロン血症を伴う２型糖尿病症例において、テストステロン軟膏製剤による補充を行い、糖尿病状態の改善がみられた症例を２例経験したので報告する。

【方法】

症例１は54歳男性、推定罹病期間13年、BMI 31.3、８年前にインスリン導入となり、現在強化療法中である。 最近１年間の随時血糖150～259mg/dl、HbA1c 9.2～10.4％であり、血中遊離テストステロン1.9～3.2pg/mlと低値であった。

症例２は67歳男性、糖尿病の推定罹病期間18年、BMI 37.2、３年前にインスリン導入となり、現在経口薬とインスリン療法（超即効型と持効型）の併用治療中である。最近１年間の随時血糖190～277mg/dl、HbA1c 8.5～9.0％であり、血中遊離テストステロン2.9～3.8pg/mlと低値であった。 両症例ともに倫理委員会の承認を得て、インフォームドコンセントを行い、テストステロン軟膏（グローミン）を使用して、補充を行い、糖尿病状態の改善を試みた。

【結果】

両症例ともグローミン0.6g/日（0.3g×２回、腹部塗布）を６か月継続したところ、症例１では随時血糖109～173mg/dl、Hba1c 7.9～8.2％と糖尿病における血糖コントロールの改善がみられた。 また症例２でも随時血糖121～175mg/dl、HbA1c 7.2～7.8％と糖尿病における血糖コントロールの改善がみられた。 両症例とも血中PSAの変化や他の副次反応については、臨床上大きな問題となるものはみられなかった。

【結論】

テストステロン軟膏（グローミン）は、中高年男性で肥満及び低テストステロン血症を伴う２型糖尿病症例において、血糖コントロール改善に寄与する可能性が示唆された。 ２症例から考えるとテストステロン低値、肥満、インスリン抵抗性状態を呈している２型糖尿病男性の治療にテストステロン軟膏が補助的手段になる可能性が示唆された。

2019（令和元）年6月14日（金）

第19回日本抗加齢医学会総会（於：パシフィコ横浜）

一般口演７　男性医療-1　（於：第６会場）

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＜目的＞

アンドロゲンおよびコルチゾール等のステロイドホルモンのレベルは日内変動を示し、その変動は睡眠‐覚醒サイクルと関係している。現在、ステロイドホルモンの分泌における睡眠の各ステージの機能的役割は不明のままである。

そこで、コルチゾールおよびアンドロゲンの早朝レベルに対する徐波睡眠(SWS)抑制の影響を調査した。

＜方法＞

12名の健康男性ボランティアが2つの実験セッションに参加した。すなわち、夜間睡眠中の選択的SWS抑制セッションおよび通常夜間睡眠セッション(コントロール)である。

SWS抑制は音響トーンを用いた刺激により行った。起床直後および40分後に唾液を採取した。LCタンデム質量分析計により採取した唾液中のテストステロン(T)、アンドロスタンジオン(Ad)、DHEA 、17α-hydroxyprogesterone (17-OHP)およびコルチゾールを測定した。

＜結果＞

・SWS抑制は総睡眠時間および睡眠効率に影響することなく全体のSWS時間を54.2％減少した。

・選択的SWS抑制セッションにおいて、早朝Tの平均レベルはコントロールセッションより低かった(p = 0.017)。

・同様に、17-OHPはSWS抑制において低かった(p = 0.011)、ところがDHEA/Ad比は高かった(p = 0.025).。

・コルチゾール、Ad、あるいはDHEA濃度にはセッション間で有意な差異が無かった。

＜結論＞

Tおよび17-OHPの早朝レベルに対する選択的SWS抑制の影響はアンドロゲンの合成および分泌に対するSWSの重要性を示している。

この結果は、SWSの減少による慢性的睡眠障害は長期的にアンドロゲン欠乏のリスク増加を示唆している。

徐波睡眠（slow wave sleep：SWS）：2Hz以下の徐波が連続する睡眠状態。　急速眼球運動を伴わない睡眠。ノンレム睡眠。

【原著】

Sleep Med. 2018 May 12;48:117-126. doi: 10.1016/j.sleep.2018.04.012.

Slow-wave sleep and androgens: selective slow-wave sleep suppression affects testosterone and 17α-hydroxyprogesterone secretion.

Ukraintseva YV, Liaukovich KM, Polishchuk АA, Martynova ОV, Belov DA, Simenel ES, Meira E Cruz М, Nizhnik АN.

【弊社コメント】

良質の健康な睡眠は、いわゆる「深い眠り（ノンレム睡眠）」と「浅い眠り（レム睡眠）」を約９０分のサイクルで繰り返していると言われていますが、深い眠りを減少させると、男性ホルモンの不足に陥るリスクがあるとのことです。

男性ホルモンの不足がもたらす健康リスクが明らかになるなか、男性ホルモンの分泌を維持し、ひいては様々な健康リスクを避けるためにも、質の良い睡眠をとる生活をお勧めします。（福）

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＜目的＞

低テストステロン（T）男性のテストステロン（T）療法は一般的であるが、前立腺癌（PC）リスク上昇に関する関心が高まっている。そこで比較的短期間のT療法と悪性PC発症との間の関連性を検討した。

＜方法＞

2002年～2011年の間に低Tが確認され、近い期間にPSA検査が行われた40～89歳の男性退役軍人に関する後ろ向きの起始コホート研究を行った。近い期間のT療法施行、前立腺あるいは乳癌、高PSAあるいは前立腺生検施行患者は除外した。

組織学的に確認された悪性PCを主要アウトカム、その他の全てのPCを二次アウトカムとした。

＊起始コホート

特定の健康問題が進行するまえの早い時期（すなわち，推定される原因に最初に曝露される時，または最初の診断の時）に集められ，登録された人々で，そのあと追跡されることになっているグループのこと。

＜結果＞

・登録例数147,93名、その内8,617名がT療法を受けた。

・313例が悪性PCと診断され、うち190例がT療法を受けず (発症頻度 (IR) 0.7 per 1000 person years, 9% CI 0.49-0.6) 、123例がT療法を受けていた(IR 0.8 per 1000 person years; 9% CI 0.48-0.69)。

・年齢、人種、コホート登録前の入院年数、地域、BMI、合併症、T療法の繰り返し、およびPSAテストで調整後、T療法は悪性PC (HR 0.89; 9% CI 0.70-1.13) あるいはすべてのPC (HR 0.90; 9% CI 0.81-1.01)と関連していなかった。

・累積T投与量あるいはT製剤の種類とPCの間に関連性は見られなかった。

＜結論＞

低Tおよび正常PSAの男性においてT療法は悪性PCあるいはいかなるPCとも関連していなかった。 T療法の臨床的リスクおよびベネフィットは大規模、長期無作為比較試験によって完全に明らかにされる。

【原著】

PLoS One. 2018 Jun 22;13(6):e0199194. doi: 10.1371/journal.pone.0199194. eCollection 2018.

Testosterone treatment and the risk of aggressive prostate cancer in men with low testosterone levels.

Walsh TJ, Shores MM, Krakauer CA, Forsberg CW, Fox AE, Moore KP, Korpak A, Heckbert SR,, Zeliadt SB, Kinsey CE, Thompson ML, Smith NL, Matsumoto AM

【弊社コメント】

決定的な根拠となる、大規模で長期的な研究は未だありませんが、これまでの結果からはテストステロンの補充療法と前立腺癌の発症に関連性はないという所見です。（福）

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＜目的＞
肥満男性は同年代の痩せた男性よりも血清PSAが低い。しかし、この機序は不明のままである。そこでPSAに対する肥満の影響および関与する機序を検討した。

＜方法＞
リクルート時に35歳以上の男性1,195名を対象に人口動態的背景、身体計測（BMIおよびウェスト周囲径(WC)）および血清ホルモン（T、E2）、PSAおよび血液学的検査を2回にわたって行った。
前立腺がんの病歴あるいはPSA測定データ欠損の男性は除外し、最終的分析は970名で行った。ホルモンおよび容積因子で調整した混合効果回帰および媒介分析にてPSAに影響する肥満の機序を探索した。

＜結果＞
・年齢で調整後、PSAレベルはWCの高い男性で有意に低かった (p=0.001)。

・予測因子としてWC、年齢、E2/TおよびPlasVを含む多変量モデルにおいて、PSAとWC（p=0.36） あるいは PlasV （p=0.49）の間に有意な関連性は見られなかった。一方、PSAとE2/T（p<0.001） 及び年齢（p<0.001）との間に強い関連性が見られた。

・媒介変数をPlasVとした媒介分析において、平均因果媒介効果（ACME）はPSAに対するWCの総効果の0.2であった（p=0.31）。一方、媒介変数をE2/Tとしたとき、ACME は効果の0.5であった(p<0.001)。

＜結論＞
肥満男性の低PSAはホルモンの変化（E2/T比の上昇）および血液希釈の両者により説明される。 ホルモン因子は大きな影響をもっているが正しく評価されていない介在経路である。

【原著】
Endocr Relat Cancer. 2018 Jun 25. pii: ERC-17-0438. doi: 10.1530/ERC-17-0438.
The inverse relationship between prostate-specific antigen (PSA) and obesity.
Aref A, Vincent AD, O’Callaghan M, Martin S, Sutherland P, Hoy A, Butler LM, Wittert G

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＜目的＞
既存の危険因子がない40歳以下の若年男性における勃起不全の病因の解明を試みた。

＜結果＞
・正常対照群に比して勃起不全患者は頸動脈内膜中膜厚、空腹時血糖およびインスリンHOMA指数が高く、FMDおよびTレベルが低かった(P < 0.05)。しかし、これらの値は全て正常範囲内であった。

・多重ロジスティック回帰分析の結果、勃起不全の有意な予測因子として、頸動脈内膜中膜厚、FMD、インスリンレベルおよびHOMA指数を確認した。

・FMD<10.65%の若年男性は勃起不全の保有する傾向が11.645倍高く、勃起不全保有のリスクは頸動脈内膜中膜厚>0.623 mmの男性4.16倍、HOMA指数>1.614の男性5.993倍高かった。

＜結論＞
一般的な臨床スクリーニングが正常の若年男性において、頸動脈内膜中膜厚およびHOMA指数の上昇翔およびFMDの低下は高い勃起不全発症率と関連していた。
勃起不全は一般的な心血管の危険因子が見いだされる前に現れ、潜在的心血管疾患の最も早い臨床的徴候と考えられる。

Asian J Androl. 2018 Feb 9. doi: 10.4103/aja.aja_73_17.

Erectile dysfunction is associated with subclinical carotid vascular disease in young men lacking widely-known risk factors.（原著フリー）

Yao FJ, Zhang YD, Wan Z, Li W, Lin H, Deng CH, Zhang Y Department of Ultrasound, First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510080, China

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• テストステロン（T）欠乏は心血管疾患（CVD）の男性で一般的であり、無作為プラセボ比較試験（RCT）は慢性安定性狭心症患者の労作性心虚血、慢性心不全（CHF）患者の運動耐容能、運動時最大酸素消費量（VO2max）および筋力、Q-T間隔の短縮および幾つかの心血管リスク因子の改善に対するTの有用性を報告している。
• T欠乏は有害なCVリスクプロフィルおよび死亡と関連している。
• 臨床的および科学的研究はRCTの結果を支持し、それを説明する機序的エビデンスを提供している。
• Tは冠動脈循環および肺血管を含む他の血管床における急速な動脈拡張作用を有し、全身の末梢血管抵抗を下げる可能性がある。
• Tは直接的な非ゲノム的機序によりCaチャネルのブロック（L－Caチャネル）を介して血管反応性に対する作用を媒介し、Kチャネルの開口を刺激する事をエビデンスは示している。
• Tはまた超高速Kチャネル電流を刺激する事により心筋細胞の脱分極を刺激する。
• TはCHF患者の心拍出量、運動耐容能、VO2maxおよび迷走神経を介した動脈圧受容器心臓反射感受性を改善する。
• 心機能に対するTの有用性とは別に、T補充は骨格筋糖代謝を増やし、筋力を高める。運動耐容能の改善に寄与する因子が糖代謝および筋力の完全に関わっている可能性がある。
• Tは体組成、ゲノムおよび非ゲノム的な作用の両者による糖利用および脂質代謝の改善によりインスリン抵抗性及び高脂血症を含むメタボリックなCVリスク因子を改善する。それには糖取り込みおよびインスリン受容体の発現、グルコース・トランスポーターおよびキー代謝経路の調整蛋白の発現が関わっている。
• HDL-Cに対する作用はスタディにより、下降、上昇あるいは変化しないと異なっている。
• T補充はCVD男性患者において血清催炎症サイトカインレベルを抑制し、抗炎症および抗動脈硬化作用を有するIL-10の産生を刺激すると思われる。CRPに対する影響は観察されていない。
• 凝固因子に対する有害作用は認められていない。
• Tが頸動脈内膜中膜厚あるいは冠動脈Ca沈着のような動脈硬化の代理マーカーを改善するあるいは悪化するという有意なエビデンスをRCTは明確に示していない。
• 動脈硬化の予防あるいは改善に関するTの影響はスタチン療法で認められると同様に数年を経過して現れると思われ、TのRCTで使用されている数カ月では生じないと思われる。
• 長期的な疫学的研究からの重要なエビデンスは、T欠乏男性の臨床試験において示された主要心血管イベント（MACE）および死亡の減少といった防御作用を支持している。
• 正常健康レベルにTを補充したRCTはMACEに関して有意な有用性あるいは有害作用を報告していない。また最近のメタ解析も同様である。

Asian J Androl. 2018 Mar-Apr;20(2):120-130. doi: 10.4103/aja.aja_6_18.

Randomized controlled trials – mechanistic studies of testosterone and the cardiovascular system.　（原著フリー）

Jones TH, Kelly DM
Robert Hague Centre for Diabetes and Endocrinology, Barnsley Hospital NHS Foundation Trust, Barnsley, UK.