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学会名称：第26回　日本女性医学会　学術集会
開催日（発表日）：2011年11月12日～13日
開催場所：神戸国際会議場 （神戸市中央区港島中町6丁目9-1）

PS-02 （ポスター発表）

Estradiol含有クリーム製剤の萎縮性腟・外陰炎に対する効果 －長期投与の影響－

御茶ノ水・浜田病院 産婦人科 (1)， 東京大学医学部 産婦人科 (2)， 帝京大学医学部 産婦人科(3)
合阪 幸三(1)， 兵藤 博恵(1)， 平池 春子(1)， 生月 弓子(1)， 小畑 清一郎(1)， 宮本 雄一郎(2)， 平池　修(2)， 兵藤 博信(2)， 森　宏之(3)

【 目的 】
全身的なホルモン補充療法を希望しない萎縮性腟・外陰炎の症例に対してestrogen含有クリーム製剤を１年間継続投与して、その臨床効果および血中estradiol値の動態について検討を加えた。

【 方法 】
研究施行前にプロトコールを公開し院内の倫理委員会に諮り許可を得た。 対象症例にも十分なインフォームドコンセントを行い、同意を得た。 萎縮性腟・外陰炎と診断された患者20例（平均年齢：66.4±4.1歳）を対象とした。 これらの症例に対して、estrogen含有クリーム製剤（バストミンTM，１ｇ中にestradiol 0.6mg， ethinyl estradiol 0.2mg を含有するクリーム製剤、大東製薬工業社製）を、就寝前に１日１回、0.1g外陰部に患者自身で塗布させ、臨床症状の改善度について評価した。 外陰部のかゆみ、乾燥度については、０～３（０：症状無し、１：軽度症状あり、２：中等度症状あり、３：強い症状あり）の４段階に分けて評価し、各薬剤投与前後で評価した。投与前、投与１年後に採血し、血中estradiol値を測定した。

【 成績 】
Estrogen含有クリーム製剤の投与により、投与前後でそれぞれ、外陰部のかゆみ（2.76±0.5→0.30±0.46）、乾燥度（2.81±0.40→0.27±0.45）は、いずれも有意に改善した（p＜0.001）。 一方、血中のestradiol値は、薬剤投与前は全て測定感度（10pg/ml）以下であったが、投与１年後でも13.87±3.76pg/mlとごく軽度の上昇に留まった。

【 結論 】
萎縮性腟・外陰炎に対するestrogen含有クリーム製剤の有用性および安全性が明らかとなった。

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学会名称：第26回　日本女性医学会　学術集会
開催日（発表日）：2011年11月12日～13日
開催場所：神戸国際会議場 （神戸市中央区港島中町6丁目9-1）

PS-01 （ポスター発表）
エストラジオール軟膏 バストミンの長期成績

横浜元町医療クリニック・LUNA (1)， 女性医療クリニックLUNA・ANNEX (2)
関口 由紀(1)， 永井 美江(2)

【 目的 】
バストミンは、OTCのエストラジオール軟膏である。 女性医療クリニックLUNAグループでは、バストミンを外陰部塗布で用いている。 今回我々は、バストミンを長期に使用した症例の内訳と効果ならびに安全性に関して検討したので報告する。

【 方法 】
2008年8月から 2011年7月までに女性医療クリニックLUNAグループにおいてバストミンを使用した患者は68例であった。 このうちバストミンを２本以上使用した患者を長期使用しいた患者と定義し、これらの患者の分析を行った。 バストミンは、チューブから１cmを出して外陰部に塗布した。 塗布頻度は、週に１～３回であった。

【 成績 】
バストミンを２本以上使用した患者は、23例 33.8％であった。 使用本数の平均は、3.15本（最小２本、最大８本）であった。 使用患者の平均年齢は、56.4歳（最小46歳、最大62歳）であった。 長期使用した患者の疾患の内訳は、萎縮性腟炎７例、女性性機能障害５例、過活動膀胱４例、骨盤臓器脱４例、間質性膀胱炎３例、外陰痛症候群２例、尿道クルンクスル２例、尿道脱１例であった。 患者の主訴は、下腹部痛５例、残尿感４例、膀胱炎の再発４例、陰部痛３例、陰部下垂感３例、性交痛３例、尿道出血３例、頻尿２例、尿意切迫感１例であった。 全ての症例に関して、主訴の改善を認めた。 長期使用が可能だった患者に関しては、明らかな副作用は認められなかった。

【 結論 】
バストミンは、長期に安全に使用できるエストラジオール軟膏であることが示唆された。

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【 目的 】
現在のところ、広く認められた女性の正常テストステロン値はない。そこで、正常な月経周期を有する閉経女性のテストステロンおよびSHBG値の正常範囲の測定を行った。

【 方法 】
健康で、正常な月経周期の女性（年齢18～49）、161例の総・遊離および生物学的テストステロンおよびSHBGを測定した。採血は月経周期の卵胞期、中期および黄体期のそれぞれ早朝に行った。
30歳代の女性を代表として、パーセンタイルとともに月経周期相を通じた平均、中央値および加重平均ホルモン値を求めた。

【 結果 】

• テストステロンは加齢とともに低下していたが、SHBGには加齢による変化がなかった。
•  総・遊離および生物学的テストステロンおよびSHBGの正常範囲を5th および
  95thパーセンタイルにより設定した。
• 30歳代女性の5th および 95thパーセンタイルは総テストステロンが15～46ng/dL
  （520～1595 pmol/L）、遊離テストステロンが1.2～6.4pg/mL
  （4.16～22.2 pmol/L）、計算遊離テストステロンが1.3～5.6pg/mL （4.5～19.4pmol/L）、生物学的
  1.12～7.62ng/dL （38.8～264.21pmol/L）およびSHBG
  が18～86nmol/Lであった。
• 月経周期間のホルモンおよびSHBGの変化はこれまでの報告と一致していた。

【 結論 】
月経中期におけるテストステロンの上昇は全体的な変動に比して小さく、それゆえ、この正常範囲が月経周期のいずれの日に関わらず適用できる。

【 原著 】
J Sex Med. 2011 Jul 19.
Testosterone Reference Ranges
in Normally Cycling Healthy Premenopausal Women.
Braunstein GD, Reitz RE,
Buch A, Schnell D, Caulfield MP.
Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles,
CA, USA

【 弊社コメント 】
これまでの報告と差異はありません。男性の約１０分の１です。 月経周期による変化は少ないという事が明らかにされています。（野）

男性の生理的範囲内のテストステロン補充に、グローミンを１回量０．３ｇ（チューブから約２cm相当、テストステロンの投与量は約３mg）、朝晩２回の塗擦を推奨していますが、女性は男性が塗る場合の約１０分の１、チューブから約２mm相当。グローミンを女性が使用する場合の１回量の目安は、概ね手芸に用いるビーズの大きさ程度と考えております。（福）

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【 背 景 】
エストロゲン補充のリスクに関する懸念は、大豆の有効性が証明されていないにもかかわらず、更年期のホルモン療法に代わるものとして、閉経後の女性に大豆製品の使用が大幅に増加していることである。
今回、イソフラボン錠剤を用いて骨量低下や更年期症状などの有効性の検討を行った。

【 方 法 】
研究は単一施設で、無作為化、2004年7月1日から2009年3月31日まで実施されたプラセボ対照、二重盲検比較試験。
閉経５年以内で腰椎や股関節の骨密度Tスコア-2.0以上の女性（45～60歳）を対象に、大豆イソフラボンの錠剤を 200mg/日、またはプラセボを投与した。
主なアウトカム（評価項目）は、２年後のフォローアップ時における腰椎、股関節、大腿骨頸部の骨密度変化であり、副次的なアウトカムは、更年期症状、腟細胞、Ⅰ型骨コラーゲンN-テロペプチド、脂質、および甲状腺機能の変化である。

【 結 果 】
２年後、投与者群（n＝122）とプラセボ群（n＝126）の間に、脊椎の骨密度（投与者：-2.0％、プラセボ：-2.3％）、股関節（投与者：-1.2％、プラセボ：-1.4％）、大腿骨頸部（投与者：-2.2％、プラセボ：-2.1％）と有意差は認められなかった。
イソフラボン投与者の大部分は、プラスミド群と比較して、ほてりや便秘を経験した。他の測定結果では両群間に有意差を認めなかった。

【 結 論 】
２年間・２００mg/日の大豆イソフラボンを投与した女性において、骨量低下や更年期症状を予防できなかった。

【 付 記 】

骨密度 （bone mineral density： ＢＭＤ）
単位体積あたりの骨量。骨に含まれるミネラル（無機物： カルシウムやマグネシウム）の密度。

Ｔスコア
若年齢の平均BMD値（基準値）を０、標準偏差を1SDとして、指標を規定した値。WHO（世界保健機関）が定めた骨粗鬆症診断基準に用いられる。

Ⅰ型骨コラーゲンN-テロペプチド
骨基質の主要構成蛋白であるⅠ型コラーゲンの分解産物。骨吸収が起こると、分解生成されるⅠ型コラーゲンのペプチド断片は、N-末端側由来の産物であるN-テロペプチドも含まれている。これが骨組織から血中に放出されるため、骨粗鬆症、原発性副甲状腺機能亢進症、悪性腫瘍の骨転移など、骨吸収が亢進する疾患の経過観察に用いられる。

【 原 著 】
Archives of internal medicine. 2011 Aug 8;171(15):1363-9.
Soy Isoflavones in the Prevention of Menopausal Bone Loss and Menopausal Symptoms: A Randomized, Double-blind Trial.
Levis S, Strickman-Stein N

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高齢婦人に対する微量の androgen投与は estrogen併用により効果的となる

御茶ノ水・浜田病院産婦人科
合阪幸三, 平池春子, 生月弓子, 小畑清一郎

第25回 日本更年期医学会学術集会 （平成22年10月2日～10月3日） 一般演題79

【目的】
前回我々は高齢婦人に estrogenと androgen製剤を併用し、ＱＯＬの向上に有用であることを示した。 今回は androgen製剤単独投与の効果について検討した。

【方法】
治験開始に先立ち、院内の倫理委員会にプロトコールをすべて公開し許可を得た。 患者には十分なインフォームドコンセントを行い、同意の得られたものを対象とした。 対象症例は性交痛、嫌悪感、活力（やる気）のなさなどを訴えた11例（61.8±2.0歳）で、いずれも閉経後5年以上経過していた。 これらに対して、 testosterone含有クリーム製剤（グローミンTM、1g中に testosterone 10mg 含有）を 0.01g/day 外陰部に１ヶ月塗布させ、次いでandrogen製剤に estrogen含有クリーム製剤（バストミンTM、1g中に estradiol 0.6mg、ethinyl estradiol 0.2mg 含有）を 0.1g/day を併用投与し、各種症状につき３（重症）～０（症状なし）の４段階にスコアリングして投与前後で評価した。

【成績】
Androgen製剤単独では、各症状は改善されなかったが、estrogen製剤を併用することにより、性交痛：3.00±0.00→1.2±0.73、嫌悪感：2.88±0.50→0.61±0.22、やる気のなさ：2.94±0.48→0.56±0.34 といずれも有意に改善した。 各種クリーム製剤投与による重篤な副作用は１例も認められなかった。

【結論】
高齢婦人に対する微量の androgen投与は、精神的にも前向きになることからＱＯＬの向上に有益であるが、その効果発現には estrogenが必要不可欠であると考えられた。

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高齢婦人のＱＯＬに対する estrogen含有クリーム製剤および testosterone含有クリーム製剤併用の効果

御茶ノ水・浜田病院産婦人科
合阪幸三, 宮本雄一郎, 生月弓子

第24回 日本更年期医学会学術集会 （平成21年10月3日～10月4日） 一般演題12

【目的】
更年期婦人に対する estrogen製剤の投与は広く行われている。 Estrogen製剤のみで効果がみられない場合は、旧来より androgen製剤が併用されており、その有効性についてもよく知られている。 しかしながらわが国では、女性用の androgen製剤は注射製剤しか利用できないため、この点が女性に対する androgen療法が今ひとつ普及しない要因であると考えられる。 今回我々は、androgen含有クリーム製剤を高齢婦人に対して投与し、その効果を検討した。

【方法】
治験開始に先立ち、院内の倫理委員会にプロトコールをすべて公開し許可を得た。 患者には十分なインフォームドコンセントを行い、同意の得られたものを対象とした。 対象症例は6例（59.5±1.9歳）で、いずれも閉経後5年以上経過していた。 これらに対して estrogen含有クリーム製剤（バストミンTM、1g中に estradiol 0.6mg、 ethinylestradiol 0.2mg 含有）を 0.1g/day、および testosterone含有クリーム製剤（グローミンTM、1g中に testosterone 10mg含有）を 0.01g/day 外陰部に塗布させ、その効果を検討した。 外陰部の乾燥感、性交痛、嫌悪感、活力（やる気）のなさにつき、３（重症）～０（症状なし）の４段階にスコアリングして、投与前後で評価した。

【結果】
乾燥感：2.75±0.47→0.38±0.52、性交痛：3.00±0.00→1.00±0.63、嫌悪感：2.67±0.52→0.67±0.52、やる気のなさ：2.83±0.41→0.50±0.55 と、いずれも有意に改善した。 各種クリーム製剤投与による重篤な副作用は１例も認められなかった。

【結論】
高齢婦人に対する、女性ホルモンに併用する形での微量の男性ホルモン投与は、局所の改善のみならず、精神的にも前向きになることから、ＱＯＬの向上に有益であると考えられた。

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エストロゲンを配合した医薬品と、グレープフルーツの相互作用を示唆する症例報告がありましたので、ご紹介致します。

血中エストロゲンの高い状態が続きますと、血栓症のリスクが高まるという指摘がありますが、グレープフルーツを食べ続けたことでエストロゲンの代謝が阻害された結果、血中エストロゲン濃度が高くなってしまったと考えられているようです。

本報は経口避妊薬とグレープフルーツの事例で、グレープフルーツを食べ続ける極端なダイエット、長時間の運転（いわゆるエコノミー症候群と似た状況）といった、血栓症を生じやすい極端な状況があったと考えられますが、経口避妊薬だけでなく、エストロゲンを配合した他の医薬品（弊社製品では「ヒメロス」「バストミン」）でも注意が必要と思われます。

具体的には、女性ホルモン剤を使用中の人はグレープフルーツの摂取をなるべく避けるのが無難で、少なくとも毎日食べ続けないように（２～３日空ける）すべきと言われています。

相互作用の影響を解除するには、グレープフルーツの摂取を２～３日空けた方がよいとの考え方が示されています（独立行政法人　国立健康・栄養研究所HPより）。

また、グレープフルーツの成分が肝臓で薬物を代謝する酵素を阻害し、その結果、薬物が代謝されず血中濃度が上がり過ぎてしまうために生じる問題は、他にも多々指摘されていますので、女性ホルモン剤に限らず、何か薬を使用中の人がグレープフルーツを食べる際は、事前に薬剤師へ相談いただくのが万全です。

女性ホルモン剤をはじめ、何か医薬品を使用中の女性がグレープフルーツでダイエットをするのは注意が必要で、他のダイエット方法を検討する方が無難と思われます。

【経過】
42才、女性。グレープフルーツによるダイエットを実践したところ、足に深部静脈血栓を発症した。

健康だったが少し太っていたためダイエットをしようと思い、3日前から毎朝グレープフルーツを225g食べることを含むクラッシュダイエット（極端な食事制限）を始めた。前日に車を運転していて、腰から左足かかとにかけて痛みを感じ、次の日には左足が紫色になった。

超音波診断の結果、彼女の左足の静脈には大きな血栓があり、腰からふくらはぎにかけて広がっていた。彼女には遺伝的に血栓ができやすいこと、経口避妊薬を飲んでいたこと、長時間ドライブしたことなどのリスク増加要因があり、3日間グレープフルーツを食べたことで血中エストロゲン濃度が増加し、バランスが崩れたものと考えられる。

この事例はまれなものであるが、極端なダイエット方法は予想できない結果をもたらすことがあるので避けるべきである。彼女が使用していた薬は、レボチロキシン（甲状腺ホルモン剤）が4年、ドロスピレノン（黄体ホルモン）とエチニルエストラジオール（卵胞ホルモン/エストロゲン）の低用量経口避妊薬が1年。煙草は吸わず、酒も滅多に飲まない。

ヘパリン静注とtPAのカテーテル導入による血栓溶解治療後ステント挿入。退院後も抗血液凝固剤を処方して、経口避妊薬は中止。2009年2月現在、回復した。

【作用機序】
Wikipedia 「グレープフルーツ」（薬との相互作用）参照。

※フラノクマリン類：ベルガモチンやジヒドロキシベルガモチン。
ベルガモチンはグレープフルーツの果肉や果皮に含まれ、脂肪細胞に働きかけて、アディポネクチンというタンパク質の分泌を高めると考えられている。

独立行政法人　国立健康・栄養研究所HPより
グレープフルーツと薬物の相互作用について（Ver.090129）

グレープフルーツの影響はCYP3A4で代謝を受ける薬物で認められ、その作用機序は次のように考えられています。

　代謝を受けやすい薬物は、本来ならば小腸上皮細胞に存在する薬物代謝酵素CYP3A4によってある程度代謝を受け不活性化されるため、循環血液中に入る薬物量が少なくなります。しかし、グレープフルーツ中のフラノクマリン類がCYP3A4を阻害すると、薬物が不活性化されないため、循環血液中に入る薬物量は多くなり、その結果として体内濃度の指標となるAUCやCmaxが大幅に増加し、結果として薬物が効きすぎてしまう状況になります。グレープフルーツジュース200mL 程度の摂取でもカルシウム拮抗薬（フェロジピン、ニソルジピン）の効果が増強されるとの報告があります。また、グレープフルーツの薬物に対する相互作用は長く持続し、長いものでは3-7日間持続するとの報告もあります。そのため相互作用の影響を解除するには、グレープフルーツの摂取を2、3日空けた方がよいとの考え方も示されています。

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【目的】
最近、Roney et al. (2007;
2003)は、男性が若い女性との短い社会的相互作用に反応してテストステロンとコルチゾールが遊離することを示した。
今回、女性が身体的および行動的に魅力的な男性に反応して同様の内分泌反応を示すかを調査した。

【方法】
対象は自然月経サイクルの女性70例および経口避妊薬使用女性50例の計120例。一般的なフィルムから抽出合成した20分間のビデオ4本を視聴させた。4本のビデオのシナリオは次の通りである。

1. 魅力的な男性が若い女性を誘惑している(実験的刺激)。
2. 自然のドキュメント(コントロール)。
3. 魅力的ではない高齢の男性が女性を誘惑している(男性コントロール)。
4. 魅力的な女性、男性はいない(女性コントロール)。

ビデオの視聴前後に唾液を採取し、テストステロンとコルチゾールを測定した。

【結果】

• 自然月経サイクルの女性において、実験的刺激に反応して、テストステロンおよびコルチゾールが有意に上昇したが、コントロール刺激では上昇がみられなかった。
• 経口避妊薬使用女性もまた、魅力的な男性に反応して有意なコルチゾールの上昇を示した。

【結論】
女性は、高い異性価値のある男性との誘惑的相互作用により、副腎ステロイドホルモンを遊離するであろう。

【原著】
Attractive men induce testosterone and cortisol release in women.
Lopez HH,
Hay AC, Conklin PH.
Department of Psychology, Neuroscience Program, Skidmore
College, 815 N.
Broadway, Saratoga Springs, NY 12866.

【弊社コメント】
テストステロンは、その多くが血中でSHBGと呼ばれる物質と結合していますが、テストステロンはSHBGと結合すると体内で作用しません。一方、SHBGから遊離していて、SHBGに結合していない状態のテストステロンは、フリーテストステロン（遊離テストステロン）と呼ばれています。体内で活性をもって作用している男性ホルモンは、フリーテストステロンなのです。

この論文によると、男女のいずれも魅力的な異性を意識することで、テストステロンの遊離を起こすということですから、すなわち生理活性のあるフリーテストステロンが増えるわけです。すなわち、快活で積極的、アグレッシブで昂ぶった気持ちになり、性欲が高まる・・・といった、異性を意識した時のワクワク感を思い出すことになり、日々このような状態を続けることで、アンチエイジングや若返りが期待できると思います。

恋愛小説を読んだり、ラブシーンのあるドラマや映画を観たり、あるいは好きな異性の芸能人のファンになって心をときめかすことで異性を意識することも、体内のテストステロンを遊離させて生理活性のある状態にするという意味では、アンチエイジングや更年期障害の緩和、性機能の維持回復・・・、といった観点から意義のある生活習慣なのかも知れません。

例えば作家の渡辺淳一氏は、著作やコメントを通じて中高年の恋愛を勧めていますが、異性を意識する行動が男性ホルモンを遊離させることで、中高年層のアンチエイジングや回春につながる、というメカニズムが示唆されると思いました。（福）