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【 要 約 】
テストステロン欠乏症はED患者のPDE5阻害剤の臨床効果を低下すると思われる。 性腺機能低下患者において、テストステロン補充はシルデナフィルあるいはタダラフィルによる治療に効果の無かった患者の性機能の亢進と関連している。

そこで、PDE5阻害剤単独療法で効果がなかったEDおよび低～正常下限テストステロンレベルの男性におけるテストステロンとPDE5阻害剤併用療法を検討した臨床試験のレビューを行った。

調査した臨床試験は幾つかが方法論的欠点があり、様々なものがあった。 全体的にはPDE5阻害剤へのテストステロンの付加は、単独療法に効果がなく、総テストステロン値が 300ng/dL
未満のED患者に有用と思われる。

無作為コントロール比較ニ重盲検試験が必要であり、それにより適正な対象、テストステロンのカットオフ値、用量、併用期間を定める必要がある。

【 原 著 】
Can Urol Assoc J. 2012 Aug;6(4):269-74
Synergetic effect of testosterone and
phophodiesterase-5 inhibitors in hypogonadal men with erectile dysfunction:
A systematic review.
Alhathal N, Elshal AM, Carrier S.
Division of
Urology, Department of Surgery, McGill University, Montreal, QC.

【 弊社コメント 】
テストステロンの分泌が低い人で、PDE5阻害剤（バイアグラ・レビトラ・シアリス）だけではEDが改善できない人の場合に、PDE5阻害剤とテストステロン補充の併用療法が有用と思われます。 ただし、それを言い切るために必要となる厳格な研究は、未だ十分に出来てないようです。（福）

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平成２４年（2012年）１０月２３日と２４日にNHK（Eテレ）「きょうの健康」で、男性の更年期障害～ＬＯＨ症候群～「見逃さないで　男性ホルモンの低下」（２３日）、「これで改善！治療と日常生活」（２４日）と題したLOH症候群に関する放送がありました。

２４日の放送「ＬＯＨ症候群の治療」の中で、「男性ホルモン（テストステロン）軟こう」も選択肢の一つとして紹介されました。

男性ホルモンを補充する、テストステロン軟膏（クリームタイプ）の「グローミン」は、全国２１０施設（H24.10月末現在）の病院・クリニック・診療所で臨床応用されており、約１万２千店の薬局で、お取り寄せ出来ます。

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男が40を過ぎてなんとなく不調を感じ始めたら読む本

秋下 雅弘 著
（東京大学大学院医学系研究科 加齢医学講座 准教授 ・ 東京大学医学部附属病院 老年病科）

本著の内容：
男にとって40代、50代は人生の踏ん張りどきです。しかし若いときのように無理は利きません。疲労感、不安、イライラ、めまい、肩こり、性欲減退などの不調を感じることも。踏ん張りどきだからこそ、自分の心身についての知識を深め、自分を使いこなす知恵が必要なのです。不調を感じたときに”効く”一冊です。

目次：
第１章　男の健康のカギを握るアンドロゲン
第２章　こんな人が一番危ない
第３章　アンドロゲンで男の未来が見える
第４章　男も女性ホルモンを分泌する
第５章　アンドロゲンを増加させる生活の知恵
第６章　困ったときの医者頼み
症例１　ホルモン補充療法でＥＤも改善
症例２　「地獄から生還したようだ」と喜ぶ

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【 目的・方法 】
ED合併2型糖尿病患者の糖－代謝プロフィルを調査した。2型糖尿病男性88例、平均年齢 62.78±9.26歳について調査を行った。IIEFにて性機能症状を、SAS（self-rating anxiety scale）にて不安症状を、および SDS（self-rating depression
scale）にてうつ症状を評価した。
BMI、腹囲、HbA（1c）、空腹時血糖（FPG）、空腹時インスリン（FPI）、 HOMA
指数、脂質、総テストステロン、遊離テストステロン、DHTおよびSHBGを測定した。

【 結果 】

• IIEF調査票にて、50例（56.8%）がEDであり、残る38 例（43.2%）はEDでなかった。
• ED群の70.0％が喫煙者であり、非ED群の57.9%より有意に多かった（p<0.05）。
• ED群の38.0％が慢性虚血性疾患の病歴があり、非ED群の23.7％より多かった（p<0.05 between the two
  groups）。
• ED群はより高齢で、驚くべきことにHbA（1c）が低かった。さらに、ED群はFPIが高く、テストステロンおよびDHTが低かった。

【 結論 】
イタリアの2型糖尿病男性、平均年齢62歳のED発症率は56％で、高FPIであるがHbA（1c）は低く、テストステロンおよびDHTの低下とリンクしていた。

【 原著 】
Endocr J. 2012 Apr 26.
Glyco-metabolic profile among
type 2 diabetic patients with erectile dysfunction.
Derosa G, Tinelli C,
D’Angelo A, Ferrara G, Bonaventura A, Bianchi L, Romano D, Fogari E,
Maffioli P.
Department of Internal Medicine and Therapeutics, Fondazione
IRCCS Policlinico S. Matteo, University of Pavia, Pavia , Italy

【 弊社コメント 】
対象の選択基準、方法は分かりませんが、ED合併群のHbA（1c）値が注目されます。一般的には糖尿病がより重度で高いのではないかと思いますが・・・。（野）

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【 概 要 】

• 自殺企図のある男性はテストステロン値が低い。そうでない報告もあるが、概ね低い報告が多い。
• 脳機能、気分、認知機能、攻撃性にテストステロンは深く関わっており、またこれらは自殺衝動に関わる。
• 他人に対しての攻撃性と自己への攻撃性は、実質的に同じものである。
• 臨床および疫学的観察では、自殺企図者は暴力犯罪者と性格に共通することが示唆される。
• 攻撃性と自殺との間に関連性が観察される。

【 原 著 】

Testosterone and suicidal behavior.  [ PDF形式 Full Text ]

Expert Rev Neurother. 2012 Mar;12(3):257-9.

Leo Sher
James J Peters Veterans’Administration Medical Center, 130 West KingsbridgeRoad, Bronx, NY 10468, USA and Mount Sinai School of Medicine, NY, USA

【弊社コメント】
上記の事実を踏まえ、テストステロンが関与する精神状態をテストステロン補充療法で改善すれば、自殺衝動を防ぐ可能性がある、という論説です。ただし、テストステロンの補充による攻撃性の増加が、自殺行動自体の強化につながる懸念もあり、今後の検討が待たれます。（松）

テストステロンが生理的な正常範囲から逸脱し、「低過ぎ」あるいは「高過ぎ」いずれの状態にあっても攻撃性が問題になるのではないでしょうか？
そうであれば、テストステロンの過剰投与は人為的にコントロールできますが、ストレスやＬＯＨ症候群で低テストステロン状態にある場合や、大うつ病にある場合も、先ずは低過ぎるテストステロンの血中濃度が生理的な範囲となるように低用量のテストステロン補充をすることで、自殺行動の防止につながることが期待できると考えております。（福）

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【 目的 】
ビタミンD
（25(OH)D）および遊離テストステロン（FT）の低値は共に死亡率の上昇と関連している。実験的研究は、ビタミンDおよびアンドロゲン代謝の複雑な相互作用が臨床的予後の悪化と関連する事を明らかにしている。
高齢男性の大規模コホートにおけるFTおよび（25(OH)D）、両者の欠乏の影響を調査した。

【 方法 】
対象はルーチン検査にて冠動脈造影（1997～2000）を行った男性2069例で、総テストステロン（TT）、SHBG および （25(OH)D）を測定した。

【 結果 】

• 多変量調整分析の結果、全原因死亡、心血管疾患死亡および非血管疾患死亡のリスクは低FTおよび（25(OH)D）群で上昇していた。すなわち、４分位の最低群と最高位群のハザードリスク比は、FTで各々HR
  1.26 [1.03-1.54], 1.24 [0.96-1.60], および 1.39 [1.00-1.93]、25(OH)Dで各々HR 1.77
  [1.47-2.13], 1.65 [1.29-2.10], および 1.89 [1.38-2.60]
  であった。
• TTと死亡率の間に独立した関連性はなかった。
• 多変量調整HRはホルモンの欠乏数とともに上昇した。すなわち最低位４分位のホルモン数0
  vs 2のHRは全原因死亡2.11 [1.60-2.79、心血管死亡1.77 [1.23-2.55] および非心血管疾患死亡2.33
  [1.45-3.47]
  であった。

【 結論 】
冠動脈造影を行った高齢男性において、遊離テストステロンおよびビタミンD両者の低下が致死的なイベントと関連していた。

【 原著 】
Clin Endocrinol (Oxf). 2012 Feb 22.
Combination of
low free testosterone and low vitamin D predicts mortality in older men
referred for coronary angiography.
Lerchbaum E, Pilz S, Boehm BO, Grammer TB,
Obermayer-Pietsch B, Marz W.
Department of Internal Medicine, Division of
Endocrinology and Metabolism, Medical University of Graz, Graz, Austria.

【 弊社コメント 】
「バランスの取れた食生活」「適度な運動・適度な日光浴」「規則正しい生活リズム」「ストレスの発散」という、健康的な生活習慣が、テストステロンやビタミンＤの不足を防ぐ養生訓になりそうです。

テストステロンもビタミンＤも、体内で産生する時の出発物質（原料）は、コレステロールですが、あくまで偏食や過剰なダイエットによってコレステロール不足に陥るのが問題であって、コレステロールを過剰に摂取しても弊害があることは皆様ご存知の通りです。善玉と言われるＨＤＬなら摂りすぎても良いのでしょうが、肉食・洋食・ファーストフードで育った現代人にとって、低カロリーな和食メニューだけの日々・・・というのも、味気なくてストレスになるかも知れません。
ちなみにビタミンＤは魚類の肝臓に多く含まれるとのことで、しらす干し、焼いた紅鮭、いわし、さんま、さば、など、これも和食の焼き魚メニューを連想します。まさに和食は健康的なメニューです。

なお、ビタミンＤは日照不足・日光浴不足で欠乏症状に陥ることも良く知られていますが、これも極端な不足が問題なのであって、過剰な日光浴は皮膚に弊害がありますし、十分に日光を浴びている人はビタミンＤが多いかと言えば、必ずしもそうではないようです。

何事も偏らずにバランス良く、ほどほどに・・・というのが、養生訓の真髄なのかも知れません。（福）

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【 目的 】
小規模の無作為比較試験によりビタミンD
[25（OH）D]がテストステロンの産生を増加する事が示されている。これは動物実験および25（OH）Dとテストステロンのポジチブな関連性および両者の一致した季節変動を示す断面的観察研究により支持されている。

【 方法 】
25（OH）Dレベルと遊離テストステロンの断面的関連性を調査した。対象はHealth
Professionals Follow-up
Studyに参加した1352例の男性である。

【 結果 】

• 25（OH）Dは総および遊離テストステロン・レベルとポジチブに関連していた。
• 25（OH）Dの最下位五分位から最上位の多変量調整平均値（95％CI）は総テストステロンが18.5（17.7; 19.4）、19.4（18.6; 20.2）、19.6（18.8; 20.4）、20.1（19.3; 20.9）、および
  20.0（19.1; 20.8）; p-trend=0.003、遊離テストステロンが97.7 (93.9; 101.5)、98.2 (94.1;
  102.2）、 99.2（95.2; 103.2）, 100.7（96.9; 104.5） および101.5（97.6; 105.4;
  p-trend=0.03）であった。
• 25（OH）Dと総および遊離テストステロンの関連性を示す用量反応曲線の形状は25（OH）Dの低値（約 75-85
  nmol/l以下）領域では直線的で高値領域でプラトーに達した。
• 25（OH）Dと異なりテストステロン濃度には季節的変動が見られなかった。

【 結論 】
本結果はこれまでに報告されているビタミンDとテストステロンのポジティブな関連性を支持するものであるが、平行した季節的変動パターンは認められなかった。

【 原著 】
Clin Endocrinol (Oxf). 2012 Jan 2. doi: 10.1111/j.1365-2265.2012.04332.x.
Association between plasma 25-OH vitamin D and
testosterone levels in men.
Nimptsch K, Platz EA, Willett WC, Giovannucci
E.
Departments of Nutrition Epidemiology, Harvard School of Public Health,
Boston, MA, USA

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【 目 的 】
メタボリックシンドローム（MS）は、しばしばBPH／LUTS
と関連している。これらの共通の疾患として性腺機能低下症がある。しかし、テストステロン補充は前立腺に対する副作用のため制限がある。
そこで、MSに関連した前立腺の変化がT補充により防禦されるか否かを検討した。

【 方 法 】
高脂肪食（HFD）で12週間飼育した雄性ラットをMSの動物モデルとして用いた。HFDウサギに対してテストステロンまたはファルセノイド受容体XアゴニストINT-747を投与した。正常食で飼育したウサギをコントロールとして用いた。

【 結 果 】

• HFDウサギは性腺機能低下症を発現し、MS症状の全て、高脂血症、耐糖能低下、脂質異常、高血圧、内臓肥満を呈した。加えて前立腺の炎症を示した。
• 免疫組織学的分析で、HFDによる前立腺の繊維化、低酸素血症および炎症の誘発が認められた。
• HFDウサギの前立腺において、催炎症物質（IL-8,
  IL-6, IL-1β, TNFα）、Tリンパ球（CD4, CD8, Tbet, Gata3, ROR γt）, マクロファージ（TLR2, TLR4,
  STAMP2）, 好中球（lactoferrin）, 炎症（COX2, RAGE）, および fibrosis／myofibroblast
  activation（TGFβ, SM22-α, α-SMA, RhoA, ROCK1/ROCK2）に関わるマーカー
  のmRNAの発現が有意に上昇していた。
• テストステロンはINT747と同様に幾つかのMS症状を防止したが、全てのHFDによる前立腺変化を正常化したのはテストステロンだけであった。
• 興味あることに、テストステロンとエストラジオールの比は繊維化および炎症マーカーとの有意なネガティブな関連を示した。

【 結 論 】
この結果は、テストステロンがBPH／LUTSの発現に繋がるメタボリック・シンドロームによる前立腺の繊維化、低酸素血症および炎症を防止することを示している。

【 原 著 】
J Endocrinol. 2011 Oct 18.
Testosterone protects from
metabolic syndrome-associated prostate inflammation: an experimental study
in rabbit.
Vignozzi L, Morelli A, Sarchielli E, Comeglio P, Filippi S, Cellai
I, Maneschi E, Gacci M, Serni S, Carini M, Piccinni MP, Saad F, Adorini L,
Vannelli GB, Maggi M.
L Vignozzi, Sexual Medicine and Andrology Unit,
University of Florence, Florence, Italy.

【  弊社コメント 】
テストステロンの多様な作用が動物実験レベルで機序的に解明されつつあります。（野）

メタボリック・シンドロームが前立腺疾患の原因となる一方、テストステロンの補充が予防や回復に役立つ可能性が示唆されます。（福）

【 弊社注釈 】

Farnesoid
X
receptor （FXR）
胆汁酸を生理的リガンドとし、胆汁酸代謝制御に重要な役割を果たすと考えられている核内受容体型転写因子。 近年、胆汁酸トランスポーターの発現や肝細胞における胆汁酸合成調節（律速酵素Cyp7α1）に関与していることが明らかにされており、FXRの胆汁うっ滞性疾患への関与やFXR分子機構に基づく創薬の可能性が注目されている。

INT-747
胆汁酸をリガンドとする核内レセプターであるFXR（Farnesoid
X receptor）への作動薬（*3）であり、肝臓内での胆汁酸増加に伴う細胞毒性や肝線維化に対する治療効果が期待されます。Intercept 社は本剤を、PBC
の適応取得を目指して欧米で第Ⅲ相臨床試験準備中であり、世界初のNASH
の適応取得を目指して米国で後期第Ⅱ相臨床試験をこのほど開始しました。また、門脈圧亢進症については米国で第Ⅱ相臨床試験準備中の段階にあります。なお、NASH
に対する後期第Ⅱ相臨床試験は、米国NIH（米国国立衛生研究所）によって実施中です。