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【 目的 】
性による特殊な差異は腫瘍壊死因子（TNF）に接触したときの心筋において観察される。男性の心筋は女性に比してTNFの存在下に機能を大きく低下する。加えて、先に我々は女性の心臓においてTNFによる心機能の異常にエストロゲンが殆ど影響しない事を見出し、男性ホルモン（テストステロン）がTNFによる心筋障害に関与していると示唆された。
そこで、男性の心臓においてTNFによる心筋障害にテストステロンが有害な働きをしているという仮設を検討した。

【 方法 】
年齢がマッチした雄マウス、雌マウス、去勢マウス、およびアンドロゲン受容体拮抗剤フルタミド投与マウスの摘出心臓をランゲンドルフ装置にて45分間、TNFを注入した。左室内圧（LVDF）および心拍数を連続的に測定した。TNF注入後の心筋組織のcaspase-8
および caspase-3を測定した。

【 結果 】

• TNFの注入は雄マウスのLVDFを抑制したが、心拍数には影響しなかった。
• ダブルプロダクト（RPP：心拍数×最高血圧で表される量で心機能の指標）はTNF暴露後雌マウスにして雄マウスで著明に減少し、TNFにより誘導されるcaspase-8
  および
  caspase-3の高値と関連していた。
• 去勢による内因性テストステロンの枯渇あるいはフルタミドの投与は雄マウス心臓のTNFによるRPPの低下に拮抗した。
• 去勢あるいはフルタミド投与はTNF産生およびTNFR1
  およびTNFR2.の心筋発現に影響しなかった。

【 結論 】
テストステロンは心筋に対するTNFの有害作用の性差の原因となっていることが示された。TNFによる心筋障害の相対的低閾値はTNFR1
およびTNFR2の下流シグナルとテストステロンの相互作用によるものと思われる。

【 原著 】
Int J Clin Exp Med. 2012;5(2):96-104. Epub 2012 Apr 8.
Role of endogenous
testosterone in TNF-induced myocardial injury in males.
Wang M, Gu H,
Brewster BD, Huang C.
The Department of Surgery, Indiana University School of
Medicine Indianapolis, Indiana.

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【 目的・方法 】
ED合併2型糖尿病患者の糖－代謝プロフィルを調査した。2型糖尿病男性88例、平均年齢 62.78±9.26歳について調査を行った。IIEFにて性機能症状を、SAS（self-rating anxiety scale）にて不安症状を、および SDS（self-rating depression
scale）にてうつ症状を評価した。
BMI、腹囲、HbA（1c）、空腹時血糖（FPG）、空腹時インスリン（FPI）、 HOMA
指数、脂質、総テストステロン、遊離テストステロン、DHTおよびSHBGを測定した。

【 結果 】

• IIEF調査票にて、50例（56.8%）がEDであり、残る38 例（43.2%）はEDでなかった。
• ED群の70.0％が喫煙者であり、非ED群の57.9%より有意に多かった（p<0.05）。
• ED群の38.0％が慢性虚血性疾患の病歴があり、非ED群の23.7％より多かった（p<0.05 between the two
  groups）。
• ED群はより高齢で、驚くべきことにHbA（1c）が低かった。さらに、ED群はFPIが高く、テストステロンおよびDHTが低かった。

【 結論 】
イタリアの2型糖尿病男性、平均年齢62歳のED発症率は56％で、高FPIであるがHbA（1c）は低く、テストステロンおよびDHTの低下とリンクしていた。

【 原著 】
Endocr J. 2012 Apr 26.
Glyco-metabolic profile among
type 2 diabetic patients with erectile dysfunction.
Derosa G, Tinelli C,
D’Angelo A, Ferrara G, Bonaventura A, Bianchi L, Romano D, Fogari E,
Maffioli P.
Department of Internal Medicine and Therapeutics, Fondazione
IRCCS Policlinico S. Matteo, University of Pavia, Pavia , Italy

【 弊社コメント 】
対象の選択基準、方法は分かりませんが、ED合併群のHbA（1c）値が注目されます。一般的には糖尿病がより重度で高いのではないかと思いますが・・・。（野）

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【 目的 】
ビタミンD
（25(OH)D）および遊離テストステロン（FT）の低値は共に死亡率の上昇と関連している。実験的研究は、ビタミンDおよびアンドロゲン代謝の複雑な相互作用が臨床的予後の悪化と関連する事を明らかにしている。
高齢男性の大規模コホートにおけるFTおよび（25(OH)D）、両者の欠乏の影響を調査した。

【 方法 】
対象はルーチン検査にて冠動脈造影（1997～2000）を行った男性2069例で、総テストステロン（TT）、SHBG および （25(OH)D）を測定した。

【 結果 】

• 多変量調整分析の結果、全原因死亡、心血管疾患死亡および非血管疾患死亡のリスクは低FTおよび（25(OH)D）群で上昇していた。すなわち、４分位の最低群と最高位群のハザードリスク比は、FTで各々HR
  1.26 [1.03-1.54], 1.24 [0.96-1.60], および 1.39 [1.00-1.93]、25(OH)Dで各々HR 1.77
  [1.47-2.13], 1.65 [1.29-2.10], および 1.89 [1.38-2.60]
  であった。
• TTと死亡率の間に独立した関連性はなかった。
• 多変量調整HRはホルモンの欠乏数とともに上昇した。すなわち最低位４分位のホルモン数0
  vs 2のHRは全原因死亡2.11 [1.60-2.79、心血管死亡1.77 [1.23-2.55] および非心血管疾患死亡2.33
  [1.45-3.47]
  であった。

【 結論 】
冠動脈造影を行った高齢男性において、遊離テストステロンおよびビタミンD両者の低下が致死的なイベントと関連していた。

【 原著 】
Clin Endocrinol (Oxf). 2012 Feb 22.
Combination of
low free testosterone and low vitamin D predicts mortality in older men
referred for coronary angiography.
Lerchbaum E, Pilz S, Boehm BO, Grammer TB,
Obermayer-Pietsch B, Marz W.
Department of Internal Medicine, Division of
Endocrinology and Metabolism, Medical University of Graz, Graz, Austria.

【 弊社コメント 】
「バランスの取れた食生活」「適度な運動・適度な日光浴」「規則正しい生活リズム」「ストレスの発散」という、健康的な生活習慣が、テストステロンやビタミンＤの不足を防ぐ養生訓になりそうです。

テストステロンもビタミンＤも、体内で産生する時の出発物質（原料）は、コレステロールですが、あくまで偏食や過剰なダイエットによってコレステロール不足に陥るのが問題であって、コレステロールを過剰に摂取しても弊害があることは皆様ご存知の通りです。善玉と言われるＨＤＬなら摂りすぎても良いのでしょうが、肉食・洋食・ファーストフードで育った現代人にとって、低カロリーな和食メニューだけの日々・・・というのも、味気なくてストレスになるかも知れません。
ちなみにビタミンＤは魚類の肝臓に多く含まれるとのことで、しらす干し、焼いた紅鮭、いわし、さんま、さば、など、これも和食の焼き魚メニューを連想します。まさに和食は健康的なメニューです。

なお、ビタミンＤは日照不足・日光浴不足で欠乏症状に陥ることも良く知られていますが、これも極端な不足が問題なのであって、過剰な日光浴は皮膚に弊害がありますし、十分に日光を浴びている人はビタミンＤが多いかと言えば、必ずしもそうではないようです。

何事も偏らずにバランス良く、ほどほどに・・・というのが、養生訓の真髄なのかも知れません。（福）

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【 目的 】
小規模の無作為比較試験によりビタミンD
[25（OH）D]がテストステロンの産生を増加する事が示されている。これは動物実験および25（OH）Dとテストステロンのポジチブな関連性および両者の一致した季節変動を示す断面的観察研究により支持されている。

【 方法 】
25（OH）Dレベルと遊離テストステロンの断面的関連性を調査した。対象はHealth
Professionals Follow-up
Studyに参加した1352例の男性である。

【 結果 】

• 25（OH）Dは総および遊離テストステロン・レベルとポジチブに関連していた。
• 25（OH）Dの最下位五分位から最上位の多変量調整平均値（95％CI）は総テストステロンが18.5（17.7; 19.4）、19.4（18.6; 20.2）、19.6（18.8; 20.4）、20.1（19.3; 20.9）、および
  20.0（19.1; 20.8）; p-trend=0.003、遊離テストステロンが97.7 (93.9; 101.5)、98.2 (94.1;
  102.2）、 99.2（95.2; 103.2）, 100.7（96.9; 104.5） および101.5（97.6; 105.4;
  p-trend=0.03）であった。
• 25（OH）Dと総および遊離テストステロンの関連性を示す用量反応曲線の形状は25（OH）Dの低値（約 75-85
  nmol/l以下）領域では直線的で高値領域でプラトーに達した。
• 25（OH）Dと異なりテストステロン濃度には季節的変動が見られなかった。

【 結論 】
本結果はこれまでに報告されているビタミンDとテストステロンのポジティブな関連性を支持するものであるが、平行した季節的変動パターンは認められなかった。

【 原著 】
Clin Endocrinol (Oxf). 2012 Jan 2. doi: 10.1111/j.1365-2265.2012.04332.x.
Association between plasma 25-OH vitamin D and
testosterone levels in men.
Nimptsch K, Platz EA, Willett WC, Giovannucci
E.
Departments of Nutrition Epidemiology, Harvard School of Public Health,
Boston, MA, USA

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【 目的 】
テストステロン療法は正常下限のテストステロンレベルの高齢男性の非脂肪容量（LBM）を増加し、総脂肪容量（TFM）を減少する。しかし、テストステロン療法のメタボリックな影響が全体に良好なものか否かは課題である。我々は先に6カ月のテストステロン療法がインスリン感受性を改善しない事を報告した。今回、正常下限テストステロンの高齢男性において、部位的体脂肪分布およびアディポカイン、アディポネクチンに対するテストステロン療法の影響を検討した。

【 方法 】
デザイン：バイオアベイラブル・テストステロンが＜
7.3 nmol/l および ウェスト周囲径＞ 94 cm、年齢60-78歳の男性38例を対象に６カ月のテストステロン療法（ゲル）を無作為、二重盲検、プラセボ比較試験にて行った。
中心脂肪容量（CFM）および下肢脂肪容量（LEFM）をDXAにより測定した。皮下腹部脂肪組織（SAT）、内臓脂肪組織（VAT）および大腿部皮下脂肪面積（TFA）をMRIにより測定した。アディポネクチンを免疫蛍光法にて測定した。介入のプラセボ比較効果をCoefficients
(b)にて表し
た。

【 結果 】

• テストステロン療法中、LEFMは減少したが（b=-0.47 kg,
  p=0.07）、CFMには有意な変化が認められなかった（b=-0.66 kg, p=0.10）。
• SAT（b=-3.0 %, p=0.018）
  およびTFA （b=-3.0 %, p<0.001） は減少したが、 VAT（b=1.0 %;
  p=0.54）は不変であった。
• アディポネクチンはテストステロン療法中減少した（b=-1.3 mg/l,
  p=0.001）。

【 結論 】
テストステロン療法は腹部および大腿部の皮下脂肪を減少するが内臓脂肪には有意に影響しない。さらにアディポネクチンは有意に減少する。

【 原著 】
Eur J Endocrinol. 2011 Dec 21.
Testosterone therapy
decreased subcutaneous fat and adiponectin in ageing men.
Frederiksen L,
Hojlund K, Hougaard DM, Mosbech TH, Larsen R, Flyvbjerg A, Frystyk J, Brixen
K, Andersen M.
Frederiksen, Endocrinology, Odense University Hospital,
Odense, Denmark.

【 弊社コメント 】
内臓脂肪を積極的に減らすためには、ダイエットや運動を併用しないと、テストステロンの補充だけで簡単には減らせないようです。しかしながら、運動療法にテストステロンの補充の併用は機序的に相乗効果が期待できるものと考えています。（福）

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【 目 的 】
メタボリックシンドローム（MS）は、しばしばBPH／LUTS
と関連している。これらの共通の疾患として性腺機能低下症がある。しかし、テストステロン補充は前立腺に対する副作用のため制限がある。
そこで、MSに関連した前立腺の変化がT補充により防禦されるか否かを検討した。

【 方 法 】
高脂肪食（HFD）で12週間飼育した雄性ラットをMSの動物モデルとして用いた。HFDウサギに対してテストステロンまたはファルセノイド受容体XアゴニストINT-747を投与した。正常食で飼育したウサギをコントロールとして用いた。

【 結 果 】

• HFDウサギは性腺機能低下症を発現し、MS症状の全て、高脂血症、耐糖能低下、脂質異常、高血圧、内臓肥満を呈した。加えて前立腺の炎症を示した。
• 免疫組織学的分析で、HFDによる前立腺の繊維化、低酸素血症および炎症の誘発が認められた。
• HFDウサギの前立腺において、催炎症物質（IL-8,
  IL-6, IL-1β, TNFα）、Tリンパ球（CD4, CD8, Tbet, Gata3, ROR γt）, マクロファージ（TLR2, TLR4,
  STAMP2）, 好中球（lactoferrin）, 炎症（COX2, RAGE）, および fibrosis／myofibroblast
  activation（TGFβ, SM22-α, α-SMA, RhoA, ROCK1/ROCK2）に関わるマーカー
  のmRNAの発現が有意に上昇していた。
• テストステロンはINT747と同様に幾つかのMS症状を防止したが、全てのHFDによる前立腺変化を正常化したのはテストステロンだけであった。
• 興味あることに、テストステロンとエストラジオールの比は繊維化および炎症マーカーとの有意なネガティブな関連を示した。

【 結 論 】
この結果は、テストステロンがBPH／LUTSの発現に繋がるメタボリック・シンドロームによる前立腺の繊維化、低酸素血症および炎症を防止することを示している。

【 原 著 】
J Endocrinol. 2011 Oct 18.
Testosterone protects from
metabolic syndrome-associated prostate inflammation: an experimental study
in rabbit.
Vignozzi L, Morelli A, Sarchielli E, Comeglio P, Filippi S, Cellai
I, Maneschi E, Gacci M, Serni S, Carini M, Piccinni MP, Saad F, Adorini L,
Vannelli GB, Maggi M.
L Vignozzi, Sexual Medicine and Andrology Unit,
University of Florence, Florence, Italy.

【  弊社コメント 】
テストステロンの多様な作用が動物実験レベルで機序的に解明されつつあります。（野）

メタボリック・シンドロームが前立腺疾患の原因となる一方、テストステロンの補充が予防や回復に役立つ可能性が示唆されます。（福）

【 弊社注釈 】

Farnesoid
X
receptor （FXR）
胆汁酸を生理的リガンドとし、胆汁酸代謝制御に重要な役割を果たすと考えられている核内受容体型転写因子。 近年、胆汁酸トランスポーターの発現や肝細胞における胆汁酸合成調節（律速酵素Cyp7α1）に関与していることが明らかにされており、FXRの胆汁うっ滞性疾患への関与やFXR分子機構に基づく創薬の可能性が注目されている。

INT-747
胆汁酸をリガンドとする核内レセプターであるFXR（Farnesoid
X receptor）への作動薬（*3）であり、肝臓内での胆汁酸増加に伴う細胞毒性や肝線維化に対する治療効果が期待されます。Intercept 社は本剤を、PBC
の適応取得を目指して欧米で第Ⅲ相臨床試験準備中であり、世界初のNASH
の適応取得を目指して米国で後期第Ⅱ相臨床試験をこのほど開始しました。また、門脈圧亢進症については米国で第Ⅱ相臨床試験準備中の段階にあります。なお、NASH
に対する後期第Ⅱ相臨床試験は、米国NIH（米国国立衛生研究所）によって実施中です。

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【 背景・目的 】
性腺機能低下男性の大規模集団におけるメタボリック・シンドローム（MetS）に対する12カ月のテストステロン補充療法（TRT）の影響を検討した。

【 方 法 】
性腺機能低下男性849例にTestim
1% testosterone gel （5-10 g/day）を投与した12カ月間の多施設前向き研究TRiUS （Testim(R) Registry in
the United
States）のデータを用いた。
年齢、総テストステロン（TT）、遊離テストステロン（FT）、SHBGおよびMetS成分、ウェスト周囲径、血圧、空腹時血糖、血清トリグリセリドおよびHDLコレステロールを解析した。

【 結 果 】

• 開始時の評価症例
  （581／849）の37% がMetS+ （n=213） および63%がMetS- （n=368）であった。
• MetS+ 症例は有意にTT
  （p<0.0001） およびSHBG （p=0.01） が低かった。
• TT最下位４分位群（<206 ng/dL）は最上位
  ４分位群（>331 ng/dL）に比してMetS+のリスクが有意に高かった（odds ratio 2.66; 95% CI, 1.60 to
  4.43）。
• １２カ月のTRT後、全症例でTTは上昇した（p<0.005）。
• TTレベルは同様であるにもかかわらず、MetS+
  群ではウェスト周囲径、空腹時血糖および血圧が有意に低下し、TT最下位４分位群はウェスト周囲径および空腹時血糖が有意に低下した。
• トリグリセリドおよびHDLコレステロールはいすれの群でも有意な変化がなかった。

【 結 論 】
MetS+の性腺機能低下患者はMetS-患者に比して、開始時のTTが低かった。 MetS+
およびTT最下位４分位の患者群は12カ月のTRTにより幾つかのMetS成分が改善した。

【 原 著 】
BMC Endocr Disord. 2011 Nov 1;11(1):18.
Effect of 12
months of testosterone replacement therapy on metabolic syndrome components
in hypogonadal men: data from the Testim Registry in the US
(TRiUS).
Bhattacharya RK, Khera M, Blick G, Kushner H, Nguyen D, Miner
MM.

【 弊社コメント 】
本報は弊社製品「グローミン」にも期待される副効用ですが、今のところグローミンでの臨床研究結果は未発表です。ちなみにテストステロン値が低く、メタボリック・シンドロームを自覚する筆者ですが、グローミンの使用経験から若干改善した実感があります。しかしながら、大幅な改善をするには、やはりダイエットや運動などの生活改善を併せて行う必要があると感じています。（福）

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【 目的 ・ 方法 】
２型糖尿病男性における性腺機能低下症は増加しているが、プライマリー・ケアにおけるデータは少ない。
そこで糖尿病を有する年齢18～80歳の男性患者6457例の匿名記録について解析した。過去２年以内に391例（6％）が血清テストステロンの測定を行っていた。

【 結 果 】

• 調査された２型糖尿病男性の4.4％が総テストステロン8.0nmol/l以下の性腺機能低下症であった。
• 境界型の性腺機能低下症（総テストステロン 8～11.99nmol/l）は32.1％であった。
• 年齢平均テストステロンは2型糖尿病男性（13.6nmol/l
  95%CI: 13.1-14.2） で１型糖尿病男性（17.9nmol/l; 95%CI 15.2-21.0）より低かった（F=10.3;
  p=0.0014）。
• 年齢調整BMIは２型糖尿病男性が30.7（30.1-31.3）で、１型糖尿病男性の28.4（26.1-30.6）kg/m(2)より高かった（F=4.3;
  p=0.04）。
• 重回帰分析の結果、テストステロンとの関係においてBMIと糖尿病型の間に有意な相互作用が認められた。
• １型糖尿病では6%（P=0.002） および2型糖尿病では1%（P=0.002）のテストステロンの減少に伴い１単位のBMIの上昇が予測される。

【 結 論 】
テストステロン補充療法が有用な糖尿病とアンドロゲン欠乏症を合併する男性集団が明らかに存在する。BMIはアンドロゲン・レベルに独立した影響を持っている。

【 原 著 】
Prim Care Diabetes. 2011 Oct 5.
Screening for
hypogonadism in diabetes 2008/9: Results from the Cheshire Primary Care
cohort.
Anderson SG, Heald A, Younger N, Bujawansa S, Narayanan RP, McCulloch
A, Jones H.
SourceCardiovascular Sciences Research Group, Core Technology
Facility (3rd Floor), University of Manchester, 46 Grafton Street,
Manchester M13 9NT, UK.

【 弊社コメント 】
糖尿病の肥満男性で男性ホルモンの分泌が低い人は、テストステロンの補充が有用のようです。（福）