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【 目 的 】
メタボリックシンドローム（MS）は、しばしばBPH／LUTS
と関連している。これらの共通の疾患として性腺機能低下症がある。しかし、テストステロン補充は前立腺に対する副作用のため制限がある。
そこで、MSに関連した前立腺の変化がT補充により防禦されるか否かを検討した。

【 方 法 】
高脂肪食（HFD）で12週間飼育した雄性ラットをMSの動物モデルとして用いた。HFDウサギに対してテストステロンまたはファルセノイド受容体XアゴニストINT-747を投与した。正常食で飼育したウサギをコントロールとして用いた。

【 結 果 】

• HFDウサギは性腺機能低下症を発現し、MS症状の全て、高脂血症、耐糖能低下、脂質異常、高血圧、内臓肥満を呈した。加えて前立腺の炎症を示した。
• 免疫組織学的分析で、HFDによる前立腺の繊維化、低酸素血症および炎症の誘発が認められた。
• HFDウサギの前立腺において、催炎症物質（IL-8,
  IL-6, IL-1β, TNFα）、Tリンパ球（CD4, CD8, Tbet, Gata3, ROR γt）, マクロファージ（TLR2, TLR4,
  STAMP2）, 好中球（lactoferrin）, 炎症（COX2, RAGE）, および fibrosis／myofibroblast
  activation（TGFβ, SM22-α, α-SMA, RhoA, ROCK1/ROCK2）に関わるマーカー
  のmRNAの発現が有意に上昇していた。
• テストステロンはINT747と同様に幾つかのMS症状を防止したが、全てのHFDによる前立腺変化を正常化したのはテストステロンだけであった。
• 興味あることに、テストステロンとエストラジオールの比は繊維化および炎症マーカーとの有意なネガティブな関連を示した。

【 結 論 】
この結果は、テストステロンがBPH／LUTSの発現に繋がるメタボリック・シンドロームによる前立腺の繊維化、低酸素血症および炎症を防止することを示している。

【 原 著 】
J Endocrinol. 2011 Oct 18.
Testosterone protects from
metabolic syndrome-associated prostate inflammation: an experimental study
in rabbit.
Vignozzi L, Morelli A, Sarchielli E, Comeglio P, Filippi S, Cellai
I, Maneschi E, Gacci M, Serni S, Carini M, Piccinni MP, Saad F, Adorini L,
Vannelli GB, Maggi M.
L Vignozzi, Sexual Medicine and Andrology Unit,
University of Florence, Florence, Italy.

【  弊社コメント 】
テストステロンの多様な作用が動物実験レベルで機序的に解明されつつあります。（野）

メタボリック・シンドロームが前立腺疾患の原因となる一方、テストステロンの補充が予防や回復に役立つ可能性が示唆されます。（福）

【 弊社注釈 】

Farnesoid
X
receptor （FXR）
胆汁酸を生理的リガンドとし、胆汁酸代謝制御に重要な役割を果たすと考えられている核内受容体型転写因子。 近年、胆汁酸トランスポーターの発現や肝細胞における胆汁酸合成調節（律速酵素Cyp7α1）に関与していることが明らかにされており、FXRの胆汁うっ滞性疾患への関与やFXR分子機構に基づく創薬の可能性が注目されている。

INT-747
胆汁酸をリガンドとする核内レセプターであるFXR（Farnesoid
X receptor）への作動薬（*3）であり、肝臓内での胆汁酸増加に伴う細胞毒性や肝線維化に対する治療効果が期待されます。Intercept 社は本剤を、PBC
の適応取得を目指して欧米で第Ⅲ相臨床試験準備中であり、世界初のNASH
の適応取得を目指して米国で後期第Ⅱ相臨床試験をこのほど開始しました。また、門脈圧亢進症については米国で第Ⅱ相臨床試験準備中の段階にあります。なお、NASH
に対する後期第Ⅱ相臨床試験は、米国NIH（米国国立衛生研究所）によって実施中です。

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学会名称：第26回　日本女性医学会　学術集会
開催日（発表日）：2011年11月12日～13日
開催場所：神戸国際会議場 （神戸市中央区港島中町6丁目9-1）

PS-02 （ポスター発表）

Estradiol含有クリーム製剤の萎縮性腟・外陰炎に対する効果 －長期投与の影響－

御茶ノ水・浜田病院 産婦人科 (1)， 東京大学医学部 産婦人科 (2)， 帝京大学医学部 産婦人科(3)
合阪 幸三(1)， 兵藤 博恵(1)， 平池 春子(1)， 生月 弓子(1)， 小畑 清一郎(1)， 宮本 雄一郎(2)， 平池　修(2)， 兵藤 博信(2)， 森　宏之(3)

【 目的 】
全身的なホルモン補充療法を希望しない萎縮性腟・外陰炎の症例に対してestrogen含有クリーム製剤を１年間継続投与して、その臨床効果および血中estradiol値の動態について検討を加えた。

【 方法 】
研究施行前にプロトコールを公開し院内の倫理委員会に諮り許可を得た。 対象症例にも十分なインフォームドコンセントを行い、同意を得た。 萎縮性腟・外陰炎と診断された患者20例（平均年齢：66.4±4.1歳）を対象とした。 これらの症例に対して、estrogen含有クリーム製剤（バストミンTM，１ｇ中にestradiol 0.6mg， ethinyl estradiol 0.2mg を含有するクリーム製剤、大東製薬工業社製）を、就寝前に１日１回、0.1g外陰部に患者自身で塗布させ、臨床症状の改善度について評価した。 外陰部のかゆみ、乾燥度については、０～３（０：症状無し、１：軽度症状あり、２：中等度症状あり、３：強い症状あり）の４段階に分けて評価し、各薬剤投与前後で評価した。投与前、投与１年後に採血し、血中estradiol値を測定した。

【 成績 】
Estrogen含有クリーム製剤の投与により、投与前後でそれぞれ、外陰部のかゆみ（2.76±0.5→0.30±0.46）、乾燥度（2.81±0.40→0.27±0.45）は、いずれも有意に改善した（p＜0.001）。 一方、血中のestradiol値は、薬剤投与前は全て測定感度（10pg/ml）以下であったが、投与１年後でも13.87±3.76pg/mlとごく軽度の上昇に留まった。

【 結論 】
萎縮性腟・外陰炎に対するestrogen含有クリーム製剤の有用性および安全性が明らかとなった。

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学会名称：第26回　日本女性医学会　学術集会
開催日（発表日）：2011年11月12日～13日
開催場所：神戸国際会議場 （神戸市中央区港島中町6丁目9-1）

PS-01 （ポスター発表）
エストラジオール軟膏 バストミンの長期成績

横浜元町医療クリニック・LUNA (1)， 女性医療クリニックLUNA・ANNEX (2)
関口 由紀(1)， 永井 美江(2)

【 目的 】
バストミンは、OTCのエストラジオール軟膏である。 女性医療クリニックLUNAグループでは、バストミンを外陰部塗布で用いている。 今回我々は、バストミンを長期に使用した症例の内訳と効果ならびに安全性に関して検討したので報告する。

【 方法 】
2008年8月から 2011年7月までに女性医療クリニックLUNAグループにおいてバストミンを使用した患者は68例であった。 このうちバストミンを２本以上使用した患者を長期使用しいた患者と定義し、これらの患者の分析を行った。 バストミンは、チューブから１cmを出して外陰部に塗布した。 塗布頻度は、週に１～３回であった。

【 成績 】
バストミンを２本以上使用した患者は、23例 33.8％であった。 使用本数の平均は、3.15本（最小２本、最大８本）であった。 使用患者の平均年齢は、56.4歳（最小46歳、最大62歳）であった。 長期使用した患者の疾患の内訳は、萎縮性腟炎７例、女性性機能障害５例、過活動膀胱４例、骨盤臓器脱４例、間質性膀胱炎３例、外陰痛症候群２例、尿道クルンクスル２例、尿道脱１例であった。 患者の主訴は、下腹部痛５例、残尿感４例、膀胱炎の再発４例、陰部痛３例、陰部下垂感３例、性交痛３例、尿道出血３例、頻尿２例、尿意切迫感１例であった。 全ての症例に関して、主訴の改善を認めた。 長期使用が可能だった患者に関しては、明らかな副作用は認められなかった。

【 結論 】
バストミンは、長期に安全に使用できるエストラジオール軟膏であることが示唆された。

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【 背景・目的 】
性腺機能低下男性の大規模集団におけるメタボリック・シンドローム（MetS）に対する12カ月のテストステロン補充療法（TRT）の影響を検討した。

【 方 法 】
性腺機能低下男性849例にTestim
1% testosterone gel （5-10 g/day）を投与した12カ月間の多施設前向き研究TRiUS （Testim(R) Registry in
the United
States）のデータを用いた。
年齢、総テストステロン（TT）、遊離テストステロン（FT）、SHBGおよびMetS成分、ウェスト周囲径、血圧、空腹時血糖、血清トリグリセリドおよびHDLコレステロールを解析した。

【 結 果 】

• 開始時の評価症例
  （581／849）の37% がMetS+ （n=213） および63%がMetS- （n=368）であった。
• MetS+ 症例は有意にTT
  （p<0.0001） およびSHBG （p=0.01） が低かった。
• TT最下位４分位群（<206 ng/dL）は最上位
  ４分位群（>331 ng/dL）に比してMetS+のリスクが有意に高かった（odds ratio 2.66; 95% CI, 1.60 to
  4.43）。
• １２カ月のTRT後、全症例でTTは上昇した（p<0.005）。
• TTレベルは同様であるにもかかわらず、MetS+
  群ではウェスト周囲径、空腹時血糖および血圧が有意に低下し、TT最下位４分位群はウェスト周囲径および空腹時血糖が有意に低下した。
• トリグリセリドおよびHDLコレステロールはいすれの群でも有意な変化がなかった。

【 結 論 】
MetS+の性腺機能低下患者はMetS-患者に比して、開始時のTTが低かった。 MetS+
およびTT最下位４分位の患者群は12カ月のTRTにより幾つかのMetS成分が改善した。

【 原 著 】
BMC Endocr Disord. 2011 Nov 1;11(1):18.
Effect of 12
months of testosterone replacement therapy on metabolic syndrome components
in hypogonadal men: data from the Testim Registry in the US
(TRiUS).
Bhattacharya RK, Khera M, Blick G, Kushner H, Nguyen D, Miner
MM.

【 弊社コメント 】
本報は弊社製品「グローミン」にも期待される副効用ですが、今のところグローミンでの臨床研究結果は未発表です。ちなみにテストステロン値が低く、メタボリック・シンドロームを自覚する筆者ですが、グローミンの使用経験から若干改善した実感があります。しかしながら、大幅な改善をするには、やはりダイエットや運動などの生活改善を併せて行う必要があると感じています。（福）

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【 目的 ・ 方法 】
２型糖尿病男性における性腺機能低下症は増加しているが、プライマリー・ケアにおけるデータは少ない。
そこで糖尿病を有する年齢18～80歳の男性患者6457例の匿名記録について解析した。過去２年以内に391例（6％）が血清テストステロンの測定を行っていた。

【 結 果 】

• 調査された２型糖尿病男性の4.4％が総テストステロン8.0nmol/l以下の性腺機能低下症であった。
• 境界型の性腺機能低下症（総テストステロン 8～11.99nmol/l）は32.1％であった。
• 年齢平均テストステロンは2型糖尿病男性（13.6nmol/l
  95%CI: 13.1-14.2） で１型糖尿病男性（17.9nmol/l; 95%CI 15.2-21.0）より低かった（F=10.3;
  p=0.0014）。
• 年齢調整BMIは２型糖尿病男性が30.7（30.1-31.3）で、１型糖尿病男性の28.4（26.1-30.6）kg/m(2)より高かった（F=4.3;
  p=0.04）。
• 重回帰分析の結果、テストステロンとの関係においてBMIと糖尿病型の間に有意な相互作用が認められた。
• １型糖尿病では6%（P=0.002） および2型糖尿病では1%（P=0.002）のテストステロンの減少に伴い１単位のBMIの上昇が予測される。

【 結 論 】
テストステロン補充療法が有用な糖尿病とアンドロゲン欠乏症を合併する男性集団が明らかに存在する。BMIはアンドロゲン・レベルに独立した影響を持っている。

【 原 著 】
Prim Care Diabetes. 2011 Oct 5.
Screening for
hypogonadism in diabetes 2008/9: Results from the Cheshire Primary Care
cohort.
Anderson SG, Heald A, Younger N, Bujawansa S, Narayanan RP, McCulloch
A, Jones H.
SourceCardiovascular Sciences Research Group, Core Technology
Facility (3rd Floor), University of Manchester, 46 Grafton Street,
Manchester M13 9NT, UK.

【 弊社コメント 】
糖尿病の肥満男性で男性ホルモンの分泌が低い人は、テストステロンの補充が有用のようです。（福）

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【 目的 ・ 方法 】
テストステロンは権力、支配、社会的地位および侵略・攻撃と関連している。しかし、個人の情動的体験に対するテストステロンの状況的変化に関しては研究されていない。権力、支配、社会的地位および侵略・攻撃に関連した怒りをベースにして、テストステロンが個人の怒りの体験とユニークに関連していると予測した。
怒りの誘発前後において唾液中テストステロンおよびコルチゾールを測定した。

【 結 果 】
予測どおり、怒りはテストステロンの上昇と関連していた。しかしコルチゾールは無関係であった。この結果は個人の情動的体験がテストステロンの変化と関連する事を示す最初のエビデンスである。

【 原 著 】
Emotion. 2011 Sep 12.
Anger and testosterone: Evidence
that situationally-induced anger relates to situationally-induced
testosterone.
Peterson CK, Harmon-Jones E.

【 弊社コメント 】
LOH症候群のように、テストステロンの分泌不足に陥った際の不定愁訴の中には、イライラしたり怒りっぽくなる場合があるようです。
本報が示すように、怒りがテストステロンの上昇につながるとすれば、テストステロン不足の状態を自律回復させるために怒りの感情が起きやすくなり、身体の恒常性（ホメオスタシス、ホメオステイシス、ホメオステーシス）を維持させようとする人間の摂理なのかも知れません。（福）

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【 目 的 】
術前のテストステロン値とグリソンスコアおよび優勢型による前立腺癌の悪性度との関連性を検討した。

【 方 法 】
2007年1月から2011年1月の間に前立腺切除のため受診した患者の、術前の血清総テストステロンを測定した。グリソンスコアおよびグリソンパターンを前立腺生検および前立腺組織標本にて判定した。試験はプロスペクティブに行い、登録症例数は431例である。

【 結 果 】

• 生検において、グリソンパターン４は72例(17％)に認められた。
• 前立腺標本において、グリソンパターン４は132例(31％)に認められた。
• グリソンパターン４の132例の総テストステロンはグリソンパターン３の299例より有意に低かった(4.00
  vs 4.50 ng/ml, p = 0.001)。
  また、PSAは高く (8.4 vs 6.6 ng/ml, p <0.00001),
  前立腺外への伸張およびポジティブな範囲が目立った(49% vs 20% and 23% vs 14%, p<0.000001 and
  0.02, respectively)。
• 総テストステロンが3.0 ng/ml以下の62例は高いBMI (mean 0.5 kg/m(2), p<0.000001)を伴い、より大きかった(mean 7 kg, p = 0.0001)。
  これらの群ではグリソンパターン４の比率が高かった(47% vs
  28%, p =
  0.002)。

【 結 論 】
低テストステロンは進行型前立腺癌を示すグリソンパターン４の高比率と関連していた。腫瘍の進行度は生検では正確に推定できない。術前のテストステロン値は前立腺癌の管理の改善のためPSA測定に加えられるべきである。

【 原 著 】
J Urol. 2011 Aug 17.
High Incidence of Predominant
Gleason Pattern 4 Localized Prostate Cancer is Associated With Low Serum
Testosterone.
Botto H, Neuzillet Y, Lebret T, Camparo P, Molinie V, Raynaud
JP.
Department of Urology, Foch Hospital, Suresnes, France.

前立腺癌の形態は「グリソンパターン （グリソン分類）」として次の５つに分類されており、また悪性度（俗に言う「癌細胞の顔つき」）は、国際的にグリソンスコアで表現されています。

Gleason
pattern 1
均一で独立した中型腺管が密在し、明瞭な結節を作る。

Gleason pattern 2

上記と同様の結節が認められるが、部分的な最小限の浸潤傾向、やや低い腺管密在性、軽度の大小不同が見られる。

Gleason pattern 3

明瞭な管腔を有する独立腺管よりなる。pattern
1,2と異なり既存の非腫瘍性腺管の間に浸潤する。腺管は概して小型であるが中型～大型のこともありうる。篩状腺管は小型で境界が完全に平滑なものが含まれるが、ごく稀である。

Gleason
pattern 4
癒合腺管、篩状腺管、hypernehromatoid、不明瞭な腺管形成を示すもの

Gleason pattern 5

充実性、索状、孤在性、面疱状壊死

【 弊社コメント 】
進行度の高い前立腺癌の人は、テストステロン値が有意に低いとのことですが、前立腺癌の進行がテストステロンを低くするのか、それともテストステロン分泌の低い状態が前立腺癌の進行度を高めてしまうのでしょうか？興味は尽きません。（福）

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【 目的 】
現在のところ、広く認められた女性の正常テストステロン値はない。そこで、正常な月経周期を有する閉経女性のテストステロンおよびSHBG値の正常範囲の測定を行った。

【 方法 】
健康で、正常な月経周期の女性（年齢18～49）、161例の総・遊離および生物学的テストステロンおよびSHBGを測定した。採血は月経周期の卵胞期、中期および黄体期のそれぞれ早朝に行った。
30歳代の女性を代表として、パーセンタイルとともに月経周期相を通じた平均、中央値および加重平均ホルモン値を求めた。

【 結果 】

• テストステロンは加齢とともに低下していたが、SHBGには加齢による変化がなかった。
•  総・遊離および生物学的テストステロンおよびSHBGの正常範囲を5th および
  95thパーセンタイルにより設定した。
• 30歳代女性の5th および 95thパーセンタイルは総テストステロンが15～46ng/dL
  （520～1595 pmol/L）、遊離テストステロンが1.2～6.4pg/mL
  （4.16～22.2 pmol/L）、計算遊離テストステロンが1.3～5.6pg/mL （4.5～19.4pmol/L）、生物学的
  1.12～7.62ng/dL （38.8～264.21pmol/L）およびSHBG
  が18～86nmol/Lであった。
• 月経周期間のホルモンおよびSHBGの変化はこれまでの報告と一致していた。

【 結論 】
月経中期におけるテストステロンの上昇は全体的な変動に比して小さく、それゆえ、この正常範囲が月経周期のいずれの日に関わらず適用できる。

【 原著 】
J Sex Med. 2011 Jul 19.
Testosterone Reference Ranges
in Normally Cycling Healthy Premenopausal Women.
Braunstein GD, Reitz RE,
Buch A, Schnell D, Caulfield MP.
Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles,
CA, USA

【 弊社コメント 】
これまでの報告と差異はありません。男性の約１０分の１です。 月経周期による変化は少ないという事が明らかにされています。（野）

男性の生理的範囲内のテストステロン補充に、グローミンを１回量０．３ｇ（チューブから約２cm相当、テストステロンの投与量は約３mg）、朝晩２回の塗擦を推奨していますが、女性は男性が塗る場合の約１０分の１、チューブから約２mm相当。グローミンを女性が使用する場合の１回量の目安は、概ね手芸に用いるビーズの大きさ程度と考えております。（福）