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【 目的・方法 】
α2Aアドレノ受容体の過剰発現がGKラットの2型糖尿病の原因となっている。 α2受容体の阻害がランゲルハンス島の血流量に影響するか否かを検討した。
麻酔GKおよびウィスターF（WF）ラットにα2Aアドレノ受容体拮抗剤ヨヒンビンを 2.5mg/kg 静脈内に投与し、膵島血流量および血糖レベルを測定した。

【 結 果 】

• GKラットはWFラットより血糖値およびインスリン濃度が高かった。 ヨヒンビンはWFラットにおいてはこれらに影響しなかったが、GKラットにおいては血糖値を下げインスリン濃度を上昇した。
• 全膵臓および膵島血流量はGKラットにおいてWFラットに比して上昇していた。 ヨヒンビンはWFラットの血流量には影響しなかったが、GKラットの膵島血流量をWFラットのレベルに減少した。

【 結 論 】
α2アドレノ受容体の過剰発現がGKラットの血流量上昇の原因となっている可能性がある。 薬理学的に治療の標的となりうる。

【 原 著 】
Horm Metab Res. 2012 Sep 26.
The α2-Adrenoceptor Antagonist Yohimbine Normalizes Increased Islet Blood  Flow in GK Rats: A Model of Type 2 Diabetes.
Sandberg M, Pettersson U, Henriksnas J, Jansson L.
Department of Medical cell Biology, Uppsala University, Uppsala, Sweden.

【 弊社コメント 】
ヨヒンビンに新たな可能性があるかもしれません。（野）

GKラットは２型糖尿病モデルのラットですが、２型糖尿病の原因と言われるα2受容体の異常発現を、α2ブロッカーであるヨヒンビンで阻害することにより、２型糖尿病であるGKラットの血糖値を下げたとのことです。 ２型糖尿病に合併したEDの男性には、ヨヒンビン製剤に血糖値低下の副効用があるかも知れません。
ただし、本報の「2.5mg/kg 静脈内に投与」というのは、体重60kgの人であれば、実にヨヒンビン 150mg（弊社製品「ガラナポーン」３０錠分相当）を血中に直接投与するわけで、人であれば極めて危険ですし、そもそもヨヒンビンは２相性の作用があり、低用量と高用量では作用が異なるという指摘もありますので、検証・確認すべき課題は多々あります。（福）

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【 目的・方法 】
ED合併2型糖尿病患者の糖－代謝プロフィルを調査した。2型糖尿病男性88例、平均年齢 62.78±9.26歳について調査を行った。IIEFにて性機能症状を、SAS（self-rating anxiety scale）にて不安症状を、および SDS（self-rating depression
scale）にてうつ症状を評価した。
BMI、腹囲、HbA（1c）、空腹時血糖（FPG）、空腹時インスリン（FPI）、 HOMA
指数、脂質、総テストステロン、遊離テストステロン、DHTおよびSHBGを測定した。

【 結果 】

• IIEF調査票にて、50例（56.8%）がEDであり、残る38 例（43.2%）はEDでなかった。
• ED群の70.0％が喫煙者であり、非ED群の57.9%より有意に多かった（p<0.05）。
• ED群の38.0％が慢性虚血性疾患の病歴があり、非ED群の23.7％より多かった（p<0.05 between the two
  groups）。
• ED群はより高齢で、驚くべきことにHbA（1c）が低かった。さらに、ED群はFPIが高く、テストステロンおよびDHTが低かった。

【 結論 】
イタリアの2型糖尿病男性、平均年齢62歳のED発症率は56％で、高FPIであるがHbA（1c）は低く、テストステロンおよびDHTの低下とリンクしていた。

【 原著 】
Endocr J. 2012 Apr 26.
Glyco-metabolic profile among
type 2 diabetic patients with erectile dysfunction.
Derosa G, Tinelli C,
D’Angelo A, Ferrara G, Bonaventura A, Bianchi L, Romano D, Fogari E,
Maffioli P.
Department of Internal Medicine and Therapeutics, Fondazione
IRCCS Policlinico S. Matteo, University of Pavia, Pavia , Italy

【 弊社コメント 】
対象の選択基準、方法は分かりませんが、ED合併群のHbA（1c）値が注目されます。一般的には糖尿病がより重度で高いのではないかと思いますが・・・。（野）

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【 目的 ・ 方法 】
２型糖尿病男性における性腺機能低下症は増加しているが、プライマリー・ケアにおけるデータは少ない。
そこで糖尿病を有する年齢18～80歳の男性患者6457例の匿名記録について解析した。過去２年以内に391例（6％）が血清テストステロンの測定を行っていた。

【 結 果 】

• 調査された２型糖尿病男性の4.4％が総テストステロン8.0nmol/l以下の性腺機能低下症であった。
• 境界型の性腺機能低下症（総テストステロン 8～11.99nmol/l）は32.1％であった。
• 年齢平均テストステロンは2型糖尿病男性（13.6nmol/l
  95%CI: 13.1-14.2） で１型糖尿病男性（17.9nmol/l; 95%CI 15.2-21.0）より低かった（F=10.3;
  p=0.0014）。
• 年齢調整BMIは２型糖尿病男性が30.7（30.1-31.3）で、１型糖尿病男性の28.4（26.1-30.6）kg/m(2)より高かった（F=4.3;
  p=0.04）。
• 重回帰分析の結果、テストステロンとの関係においてBMIと糖尿病型の間に有意な相互作用が認められた。
• １型糖尿病では6%（P=0.002） および2型糖尿病では1%（P=0.002）のテストステロンの減少に伴い１単位のBMIの上昇が予測される。

【 結 論 】
テストステロン補充療法が有用な糖尿病とアンドロゲン欠乏症を合併する男性集団が明らかに存在する。BMIはアンドロゲン・レベルに独立した影響を持っている。

【 原 著 】
Prim Care Diabetes. 2011 Oct 5.
Screening for
hypogonadism in diabetes 2008/9: Results from the Cheshire Primary Care
cohort.
Anderson SG, Heald A, Younger N, Bujawansa S, Narayanan RP, McCulloch
A, Jones H.
SourceCardiovascular Sciences Research Group, Core Technology
Facility (3rd Floor), University of Manchester, 46 Grafton Street,
Manchester M13 9NT, UK.

【 弊社コメント 】
糖尿病の肥満男性で男性ホルモンの分泌が低い人は、テストステロンの補充が有用のようです。（福）

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【 背景・目的 】
男性における研究は血清アンドロゲンおよびSHBG濃度と耐糖能障害、糖尿病およびメタボリック・シンドローム(MS)の存在との相関性を明らかにした。
この研究はAsturias
Studyのコホートにおける総テストステロン、SHBGおよび生物学的テストステロンの血清レベル、耐糖能の程度およびMSとの関連性を調査した。

【 方 法 】
対象は正常な総テストステロン・レベルにある年齢36-85歳の男性282例である。耐糖能の程度およびMSの有無を調査した。

【 結 果 】

• 血清テストステロンおよび生物学的テストステロンはネガティブに年齢、ＢＭＩ、ウェスト周囲径、血糖、糖化ヘモグロビンおよびインスリンと相関していた。
• 耐糖能異常あるいは糖尿病の男性の総テストステロン、生物学的テストステロンおよびSHBGは正常な耐糖能の男性より低かった。
• 多変量解析の結果、年齢および総テストステロンは糖尿病および耐糖能異常の独立した予測因子であった。
• 総テストステロン最下位四分位群の耐糖能および糖尿病のリスクは最上位四分位群より2.5倍高かった。

【 結 論 】
Asturiasの一般的母集団において、総テストステロンが低い男性は、正常範囲内でも、年齢およびＢＭＩに関わらず耐糖能異常あるいは糖尿病のリスクが上昇していた。

【 原 著 】
Endocrinol Nutr. 2011 Jan 5.
Glucose tolerance and
plasma testosterone concentrations in men. Results of the Asturias
Study.
Menendez E, Valdes S, Botas P, Delgado E, Abello N.
Servicio de
Endocrinologia y Nutricion, Hospital Universitario Central de Asturias,
Oviedo, Espana.

【 弊社コメント 】
肥満やメタボリックシンドロームにならないように、飲食の節制と適度な運動を続けてテストステロンの十分な分泌を維持することが、自ずと糖尿病の予防につながるものと思われます。 ただし、筆者のように肥満やメタボリックシンドロームに陥り易い人にしてみれば、たとえ飲食の節制と適度な運動の必要性が理解できていても、なかなか実行困難なテーマでもあります。 （福）

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【 目的 】
低総テストステロンが男性の2型糖尿病（T2DM）の発症と関連しているというエビデンスが増加している。大規模地域住民集団におけるT2DMｔ総テストステロンの関連性について調査を行った。

【 方法 】
開始時2117例の男性のうち1589例について5年以上のフォローを行った。開始時、10パーセンタイル以下の低総テストステロンをT2DMのリスク因子として用いた

【 結果 】

• 解析に適格な1339例中68例（5.1％）がT2DMを発症した。
• 低テストステロン男性はT2DM発症リスクが上昇していた（odds ratio [OR] 3.4, 95% CI 1.9-6.1）。 年齢、ウェスト周囲径および喫煙で調整後もORは3.0; （95% CI
  1.6-5.7）であった。

【 考察 】
この結果は低総テストステロンが男性のT2DMの発症と関連し、T2DMのリスクに原因的に関与するバイオマーカーであると推定される事を示している。

【 原著 】
Aging Male. 2010 Nov 2.

Low total testosterone is
associated with increased risk of incident type 2 diabetes mellitus in men:
results from the Study of Health in Pomerania (SHIP).

Schipf S, Haring R,
Friedrich N, Nauck M, Lau K, Alte D, Stang A, Volzke H, Wallaschofski
H.
Institute of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine.

【 弊社コメント 】
多くの男性は加齢にともなうテストステロンの分泌減少が避けられず、自ずと２型糖尿病になりやすくなる中で、少なくとも健康的な生活習慣（バランスの取れた食生活・適度な運動・規則正しい生活リズム・ストレスの適切な解消等）によってメタボリックシンドロームを予防・解消し、テストステロンの分泌が低くなり過ぎないようにすれば、２型糖尿病の予防につながるものと期待されます。
さらには、テストステロンの分泌が減少し始めたら、その不足分を補充することにより、男性の２型糖尿病を予防できるのかも知れません。（福）

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【 目的 】
幾つかの研究は2型糖尿病(T2DM)が男性の性腺機能低下症と関連している事を示している。よく知られている関連にも関わらず、T2DMにおけるテストステロン補充療法(TRT)の役割は完全には明らかにされていない。
この研究の目的は、公表されているプロスペクティブおよび断面的研究のメタ解析によりアンドロゲン・レベルとT2DMの関係を総合的に解析する事である。加えて公表されている無作為臨床試験(RCT)におけるTRTのメタボリックな効果をメタ解析した。

【 方法 】
「testosterone」、「type 2 diabetes mellitus」 および 「males」 というキーワードによるMedlne調査を行った。742の論文が該当し、このうち37が研究論文であった。28は断面的研究、5は長期的研究そして３は介入試験であった。さらに未公表のRCTが http://www.clinicaltrials.govより得られた。

【 結果 】

• T2DM患者は非糖尿病者より有意に低い血清テストステロン・レベルを示した。勃起不全のある患者、ない患者に分けて分析した場合も同様の結果であった。
• メタ回帰分析ではテストステロンを加齢は上昇し、肥満は下降した。
• しかし、多変量回帰モデルにおいて年齢およびBMIで調整後もT2DMは已然として低総テストステロンと関連していた(adjusted r = -0.568; p<0.0001)。
• 長期的研究の分析では、糖尿病を発症した患者群のベースラインの総テストステロンはコントロール群に比して有意に低かった
  (HR= -2.08[-3.57;-0.59]; p < 0.001)。
• RCTの結果を総合するとTRTは空腹時血糖、HbA1c、脂肪マスおよびトリグリセリドを有意に減少した。総コレステロール、HDL-C、血圧およびBMIには有意な差異が認められなかった。

【 結論 】
断面的研究のメタ解析はT2DMが独立して男性性腺機能低下と関連している事を示している。RCTは少ないがTRTはT2DM患者の糖代謝のコントロールを脂肪マスと同様に改善すると思われる。

【 原著 】
Int J Androl. 2011 Dec;34(6 Pt 1):528-40. doi: 10.1111/j.1365-2605.2010.01117.x. Epub 2010 Oct 24.

Type 2 diabetes mellitus and testosterone: a meta-analysis study.

Corona G, Monami M, Rastrelli G, Aversa A, Sforza A,
Lenzi A, Forti G, Mannucci E, Maggi M.
Andrology Unit and Endocrinology,
Department of Clinical Physiopathology, University of Florence, Italy.

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【 目的 】
Advanced glycation end products
(AGEs)は心血管疾患と関わっている。低テストステロンも同様に心・代謝異常のリスクの上昇と関連している。
しかし、身体計測値およびAGEを含むメタボリックな因子のどちらが、独立してテストステロンと関わっているかは良く知られていない。
非糖尿病男性において高AGEが低テストステロンの独立した決定因子であるか否かを検討した。

【 方法 】
対象は高血圧および脂質異常の治療薬の投与を受けていない非糖尿病男性113例。病歴の聴取および身体計測を行い、AGEおよびテストステロンを含む血液生化学的検査を行った。

【 結果 】
単変量解析の結果テストステロン・レベルはウェスト周囲径、拡張期血圧、平均血圧、HDL-C、空腹時血糖、HOMAによるインスリン抵抗性、AGEおよび尿酸値といずれも逆向きに関連していた。

【 原著 】
Oxid Med Cell Longev. 2010 Jul 1;3(4):262-265.

Insulin
resistance is an independent correlate of high serum levels of advanced
glycation end products (AGEs) and low testosterone in non-diabetic
men:

Tahara N, Imaizumi T, Takeuchi M, Yamagishi SI.
Kurume University
School of Medicine; Kurume, Japan.

【 弊社コメント・注釈 】
テストステロンの不足がＡＧＥという悪玉物質を産生し、ＡＧＥが心血管疾患や糖尿病の悪化につながる、という機序が示唆されたと思われます。いずれにせよ、テストステロンが低くなり過ぎないようにすることが心血管疾患の予防につながるものと期待されます。（福）

ＡＧＥ （advanced glycation
endproducts）

糖尿病における高血糖状態は生体内の種々の蛋白の非酵素的な糖化（グリケーション）を引き起こします。その結果生じた糖化蛋白は、さらに一連の複雑な反応を経て最終糖化反応生成物であるAGE（advanced
glycation endproducts）を産生します。糖尿病の血糖のコントロールの指標となるHbA1c（ヘモグロビン
エーワンシー、グリコヘモグロビン）も糖化蛋白の一種です。血糖が高い状態が続くとHbA1cは高くなります。
高血糖状態では、このようなAGEを産生する過程で悪玉のフリーラジカルである活性酸素が産生され酸化ストレスも増加します。
AGEは生体内の大切な蛋白の機能を障害するだけでなく、生体内のさまざまな生理活性物質に影響を与え、糖尿病性合併症の発症や進展に深く関わっています。（野）

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【 要旨 】
男性という性は冠動脈血管死の主なリスク因子であるが、関連性は未だ説明しきれていない。

男性の低テストステロンはメタボリック・シンドロームおよび2型糖尿病のリスク因子であり、個々のメタボリック・シンドローム成分、内臓肥満、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧および脂質異常と独立して関連している。

疫学的研究は低テストステロン男性の死亡率の上昇を報告している。

短期間のテストステロン補充療法はウェスト周囲径、コレステロールおよび炎症性サイトカインを下げ、糖尿病患者のインスリン抵抗性および血糖コントロールを改善する。

テストステロンはまた、心筋虚血、狭心症および慢性心不全に有用である。

この論文は低テストステロンと心血管疾患の関連を支持する現在のエビデンスをレビューしたものであり、大規模、長期的研究の必要性が明らかにされている。

【 原著 】
Trends Endocrinol Metab. 2010 Apr 6.

Testosterone deficiency: a risk factor for cardiovascular disease?

Jones TH.
Robert Hague Centre for Diabetes and Endocrinology, Barnsley Hospital NHS Foundation Trust, Barnsley, UK; Academic Unit of Diabetes, Endocrinology and Metabolism, University of Sheffield, Sheffield, UK.

【 弊社コメント 】
全容は未だ解明されていませんが、男性のテストステロン不足が死亡率を上昇させていることは明らかになっています。
具体的には、メタボリックシンドロームをはじめとする生活習慣病、２型糖尿病・高血圧、そして心不全に関係していて、短期間のテストステロン補充については有用であることが報告されています。
ただし、長期的にテストステロンの補充を続けた場合や、大規模で広範囲な人での検証結果は未だありません。（福）